文献综述∣深在性囊性胃炎研究进展
深在性囊性胃炎研究进展
段鹏羽，孙 备，王 刚
中国实用外科杂志2017,37(4):454-456
基金项目：国家自然科学基金（No.81100314，No.81370565）；黑龙江省新世纪优秀人才培养计划（No.1253-NCET-017）
作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科，黑龙江哈尔滨 150001
通信作者：王刚，E-mail：wgilu79@163.com
深在性囊性胃炎（gastric cystica profunda，GCP）是一种临床罕见的胃黏膜下病变，好发于男性，中位发病年龄为60岁［1］，其典型的组织病理学特征为腺体间质内结缔组织增生，伴不同程度扩张的胃体腺、幽门腺或化生性腺体向黏膜深层及黏膜下浸润，且腺体形态多无异常。虽然GCP是胃的一种良性病变， 但近年研究显示，大量胃癌病例常同时伴有GCP，表明GCP与胃癌的发生发展可能存在一定的相关性。本文对GCP的病因、诊断及治疗的最新研究进展做一综述。
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慢性炎症、黏膜缺血、胃手术史、异物（缝线）、胆汁反流等因素均可刺激胃黏膜腺体或引起胃黏膜异位导致腺体增生、黏膜肌层断裂，胃腺体上皮从固有膜穿过黏膜肌层向黏膜下层移行［2-3］，从而导致GCP的发生，而慢性炎症还可腐蚀黏膜基层从而导致黏膜下层囊肿的形成。部分GCP可发生于胃部手术后的吻合口处，说明手术或缝线本身即可破坏胃黏膜的完整性并使其脱垂，腺体陷入黏膜下层［4］，进而导致GCP的发病。Song等［5］研究表明，胃空肠吻合后伴发的胆汁与小肠液的反流可能会引发萎缩性胃炎和肠上皮化生，最终均可进一步加速GCP的发生发展。Mukaisho等［6］在十二指肠液反流的动物模型中发现胃黏膜GCP样改变，而其中76.2%的动物模型在80周后发展为腺癌。长期的人类疱疹病毒4型（Epstein-Barr virus 4，EBV4）感染被认为参与了胃肿瘤的发生、发展过程，有研究显示，胃癌并发GCP病例的临床病理学特征也与EB病毒感染密切相关，即提示EB病毒感染与GCP的发生也可能相
关［7-8］。幽门螺杆菌感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃恶性淋巴瘤的发生有一定的相关性，而动物实验证实，易受幽门螺杆菌感染的小鼠不仅伴发胃癌，还可能引发GCP［9］。此外，机体内钾离子通道蛋白家族成员2蛋白（KCNE2）功能的缺失与GCP和胃肿瘤的发生亦均有密切关系。Roepke等［10］在Kcne2-/-的小鼠体内发现了明显的胃部肿瘤形成前的病变表现，其中包括GCP、胃息肉样腺瘤和肿瘤性增殖，从而证实了KCNE2在GCP病程演进中发挥重要作用。
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GCP临床少见，其确诊往往需要结合临床表现、实验室检查结果、影像学特征及病理组织学改变等情况进行综合分析。GCP病人常缺乏特异性的临床症状和体征，多与其他胃良、恶性病变所引发的临床表现相类似，如腹痛、腹胀、恶心、呕吐、反酸及呕血等［11］。此外，GCP病人血清肿瘤标记物水平一般无明显变化。由于GCP好发于胃切除术后病人，故术后复查或常规体检行电子胃镜检查时可发现胃部多发息肉或隆起性病变。GCP的上腹部CT检查可表现为不同程度的胃壁增厚、黏膜下层多分隔的囊性肿块影或无明显变化，而增强CT检查可表现为病变周围轻中度增强。近年来，随着内镜超声（EUS）技术的不断发展和完善，其在GCP的术前诊断中逐渐发挥了越来越重要的作用，且具有较高的诊断价值。EUS下，GCP的典型影像学特征为病变起源于胃基底黏膜层，且向黏膜下层逐渐延伸，并可见特异性的胃壁增厚伴局部深达黏膜下层甚至固有肌层的不规则低回声区，但黏膜表面正常。有研究报道，GCP在EUS下可主要表现为3种形式［3］：（1）无回声（35.3%）。（2）伴有增厚黏膜的不均匀回声（50%）。（3）伴有小囊的低回声（14.7%）。因癌胚抗原（CEA）和糖类抗原19-9（CA19-9）等肿瘤标记物可能表达于GCP的囊液中，故EUS引导下细针穿刺活检（FNAB）得到的囊液可用于鉴别GCP和胃恶性肿瘤，但对其诊断结果则应客观、谨慎地看待［12］。目前，组织病理学检查仍然是GCP诊断的金标准，可通过手术切除或内镜下切除的标本来获得。研究显示，GCP在胃的好发部位依次为贲门（41.1%）、胃窦（35.3%）、胃体（11.8%）、胃角切迹（5.9%）和胃底（2.9%）［7］，而其典型的组织病理学改变为，在胃黏膜下层，细胞核结构正常或无有丝分裂的小凹上皮细胞覆盖扩张的管状腺体，病变周围基质水肿，且伴随大量淋巴浆细胞性浸润，偶尔还伴有中性粒或嗜酸性细胞浸润［3］。
GCP的鉴别诊断主要包括胃恶性肿瘤、胃肠道间质瘤、平滑肌瘤、神经鞘瘤、脂肪瘤、胃内翻性增生性息肉（IHP）、胃淋巴瘤和巨大肥厚性胃炎（Menetrier病）等［11，13-14］。IHP中的增生腺体包括小凹型上皮、幽门腺样细胞和平滑肌细胞，GCP中则通常只包括单纯的腺体成分而不含有增生样改变，但若黏膜下腺体存在异位时，两者的鉴别诊断将十分困难。Yamashita等［15］提出，IHP与GCP的增生性改变可能存在一定的关联性，但具体机制仍有待进一步的深入研究。Menetrier病典型的EUS表现为胃皱襞增粗，而GCP中增厚的黏膜下层可伴发多个囊。若GCP与其他胃部疾病共同发病时，由于其病变大小和生物学特征的不确定性，故只能通过手术或内镜切除标本的病理组织学检查结果加以诊断鉴别。
笔者认为，临床医生对GCP的诊断一定不能产生“先入为主”的误区，应重视临床症状与辅助检查结果的综合分析，不断拓宽诊断思路，详细询问病史，不能仅凭临床表现做出判断，而应将疾病做整体考虑，客观对待各项检查结果的可靠性，找出各种检查相互间的矛盾，从而有效提高GCP诊断的准确性。
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3.1 内镜下切除 若GCP诊断明确且不合并其他恶性病变时，内镜下切除可作为首选的处理措施，主要包括内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）两种。与传统的手术切除相比，内镜下切除具有安全、侵袭性小且治疗费用低等特点，最重要的是可通过最小的创伤来更好地保护胃的功能。Xu等［3］通过对34例GCP病人的临床研究发现，ESD组（92%）的完全切除率显著高于EMR组（78%），这表明ESD更适合于内镜下GCP的治疗。
3.2 手术切除 随着临床对GCP与胃恶性病变关系重视程度的不断提高，手术切除也逐渐成为了GCP的重要治疗手段［11，16-17］，主要包括肿瘤局部切除术、胃大部切除术和全胃切除术等。笔者认为，当病变无法在内镜下切除，或通过内镜及相关组织活检高度怀疑恶性病变存在时，均应根据其位置采取相应的、积极的手术治疗。
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目前，GCP的诊断与治疗仍然面临着较多问题。研究发现，胃恶性肿瘤与GCP可同时发病［14］，并且免疫组化实验证实在GCP并发胃恶性病变的病例中，GCP胃黏膜中的Ki-67、p53、p21表达均显著增高［18］，这意味着GCP上皮细胞的增殖以及DNA损伤细胞中的p53依赖的p21表达可能与其恶变过程密切相关。可见，GCP存在恶变的可能性，并可能在胃恶性病变的发生发展中起到了显著的促进作用。笔者认为，虽然GCP为胃良性疾病，但临床医生不能对其“漠不关心、置之不理”，一旦发现即应进行积极的内、外科干预。Kurland等［17］报道了1例GCP病人未采取任何干预措施，在发病5个月后出现急性上消化道出血行急诊胃大部分切除术的病例。Kim等［19］对1例未采取手术治疗的GCP合并胃腺瘤的病人随访10年发现，GCP与其伴发的胃腺瘤病灶大小均不断增大，最终经ESD切除并做组织病理学检查，证实为轻度不典型增生。因此，对于GCP合并其他胃良、恶性肿瘤的病人，建议采取积极的手术治疗，一方面可有效避免相关并发症的发生，另一方面可抑制病情的进一步发展；而对于单独发病的GCP病人，可先行ESR或EMR进行局部切除并获得组织病理学证据，并嘱病人进行积极的随访观察，一旦发现恶变倾向，建议及时采取手术治疗。此外，GCP是否为胃恶性肿瘤的癌前病变，积极控制GCP的病因能否有效降低胃恶性肿瘤的发病率，也有待于进一步的深入研究。
综上所述，GCP临床少见，并在胃良、恶性病变中可能发挥了重要的过渡与调控作用。探讨GCP与胃良、恶性肿瘤的关系可为其进一步的深入研究奠定基础。广大临床医生应不断加强对此方面的重视程度并加深认识，积极开展大规模、多中心的临床和实验研究，同时细致地阐述具体发病机制，从而有效改善病人预后。
（参考文献略）
（2016-12-07收稿 2017-02-06修回）