耶鲁学者证实：仅注射单剂裸盖菇素就能立即产生持久的抗抑郁疗效

据最新数据显示，全球预计有3.5亿人患抑郁症，却只有不足一半患者接受了有效治疗。我国抑郁症患病率达2.1%，焦虑障碍患病率达4.98%。作为一种常见病，抑郁症正成为仅次于癌症的人类第二大“杀手”。

抑郁症通常被认为与神经递质5-羟色胺（也称血清素）和额叶皮层突触的丧失有关，恢复神经元连接的数量可以纠正这种缺陷，

致幻剂是能产生非典型意识状态的化合物，其特点是引起幻觉，改变主观感觉、认知和情绪。这种化合物很早就被发现对神经精神疾病具有治疗潜力，包括抑郁症、强迫症和成瘾症。因此，在世界各地医药和宗教传统中有着悠久的使用历史。

裸盖菇素（Psilocybin）就是其中的一种。它是被称为神奇蘑菇的墨西哥裸盖菇中的一种活性致幻化合物。最近裸盖菇素被证明能迅速缓解抑郁症状，并可以将疗效持续数月。这一进展促使美国食品和药物管理局（FDA）在2019年指定其为 '突破性疗法'，并启动了多地点临床试验，以测试裸盖菇素作为一种重度抑郁症的治疗方法。该领域的研究人员也越来越感兴趣它作为抗抑郁药的潜在功效。

已有研究表明，裸盖菇素可以诱导神经适应，但其实际上对大脑产生了什么影响，以及这种影响会持续多久还一直还未被阐明。

北京时间7月6日，发表在《Neuron》的一项新研究中，来自美国耶鲁大学医学院的研究团队在小鼠实验中发现，单剂裸盖菇素给药后就能立即且持久地引起小鼠内侧额叶皮层中树突棘的形成，增加并增强了神经元的连接。

该研究证实裸盖菇素与最常用的抗抑郁药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）一样有效。这一发现有助于解释裸盖菇素的抗抑郁作用。

SSRI类抗抑郁药物虽然有效，但它们 也往往伴随着一些令人不快的副作用，如 恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，个别药物还会引起神经系统的副作用，甚至还可能引起男性性功能障碍。

因此，需要确切了解并确认裸盖菇素对哺乳动物大脑的作用，以为治疗抑郁症等精神疾病开辟新的途径。

众所周知，额叶皮质的结构性神经可塑性是抗抑郁药作用的关键。在抑郁症患者的前额皮层中发现有突触萎缩。

在这项研究中，研究人员观察了裸盖菇素对小鼠大脑的影响。他们把一群小鼠随机分成三组：其中只给生理盐水的一组作为对照组；另一组使用麻醉剂氯胺酮（10mg/kg）作为阳性对照组，这是另一种被发现具有抗抑郁效果的药物；最后一组腹膜内注射裸盖菇素（1mg/kg）。

研究人员随后用激光扫描显微镜对所有三组小鼠在几天内的大脑变化进行高分辨率成像，并在一个月后进行跟踪。

研究人员发现，与对照组相比，裸盖菇素组小鼠中叫做树突棘的神经结构显著增加。树突是自神经元胞体伸出的较短而分支多的突起，树突棘就是这些分支上的小突起。它们在大脑电信号的传输和突触可塑性中发挥着关键作用。

该研究通讯作者、耶鲁大学医学院的神经学家Alex Kwan说：“我们不仅看到神经元连接数量增加了10%，而且神经元平均壮大了约10%，因此这种连接会更强。”

树突棘会存在正常的更替，但长期压力和抑郁等情况会导致其萎缩和密度降低。

裸盖菇素对小鼠树突棘形成的影响是显著的。与生理盐水组相比，在一次给药后24小时内，树突棘的密度和大小显著增加，这种情况持在接下来的几天内续存在。给药7天后，约有一半的新棘突保留。在34天后，约有三分之一的新棘突仍然存在。

研究人员还发现，新形成的树突棘的分布很有趣。一些保留了它们所长出的所有新棘；而另一些则完全失去。不过，研究人员还不清楚这意味着什么。

为了进一步研究，研究人员再次给氯胺酮组小鼠给药，并在24小时后解剖它们的大脑以观察树突棘。这证实了裸盖菇素在小鼠大脑中生长新棘的能力。

最后的一项实验显示出，裸盖菇素组的小鼠似乎更能应对压力。

研究人员发现，当被置于有压力的情况下（对脚进行轻度电击），实验组表现出更大的逃跑倾向和能力，并增加了神经递质活动。 这种作用与氯胺酮对树突棘密度的作用相似，这表明快速神经元结构的重塑可能是具有快速抗抑郁作用的药物的关键，如氯胺酮和致幻剂。

研究人员表示，目前还不清楚对大脑起不同作用的化合物是如何产生了相同的效果，还需要进一步研究。

总之，该研究证实裸盖菇素诱导的结构重塑过程在体内是快速且持久的，这表明突触重新连接可能是具有快速抗抑郁作用化合物所共有的机制。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.06.008