高血压治疗革命！RNAi疗法ALN-AGT：单次给药持久降低血压，支持每季/每半年一次给药方案!

Alnylam制药公司是RNAi疗法开发领域的全球领导者，其药物Onpattro（patisiran）于2018年8月获批，成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物。截至目前，该公司已有3款RNAi药物上市销售，分别为Onpattro、Givlaari、Oxlumo。此外，由Alnylam开发、The Medicines Company公司（已被诺华收购）获得全球独家授权的RNAi降脂药物Leqvio（inclisiran）也于2020年12月在欧盟获得批准。

近日，Alnylam在2021年欧洲高血压学会（ESH）和国际高血压学会（ISH）联合会议上公布了正在进行的ALN-AGT 1期研究的积极中期结果。ALN-AGT是一种靶向肝脏表达的血管紧张素原（AGT）的皮下注射RNAi药物，用于治疗高血压。结果显示，ALN-AGT治疗与AGT的剂量依赖性敲除、血压（BP）的降低相关，其持久性支持每季度一次或每半年一次的给药方案，并且被发现安全且耐受性良好。研究报告详见：Safety, Pharmacodynamics, and Blood Pressure Effects of ALN-AGT, an RNA Interference Therapeutic Targeting Angiotensinogen, in a Randomized Single Ascending Dose Study of Hypertensive Adults。

ALN-AGT作用机制

血压控制欠佳仍然是心脑血管疾病最常见的危险因素，也是慢性肾脏疾病进展的首要原因。ALN-AGT的这些持久的药理学作用可能支持每季度一次或可能每半年一次的给药来控制血压。与目前的治疗方案相比，减少给药频率可能有助于提高药物依从性，这是维持血压控制的一个重要部分。

ALN-AGT是一种以血管紧张素原（AGT）为靶点的RNAi治疗药物，用于治疗高需求人群的高血压。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的前体，其级联作用在血压调节中已被证实，其抑制作用具有良好的抗高血压作用。ALN-AGT抑制肝脏中AGT的合成，可能导致AGT蛋白的持久性降低，最终导致血管收缩剂血管紧张素（Ang）II的持久性降低。ALN-AGT利用了Alnylam增强稳定化学PLUS（ESC+）GalNAc共轭技术，使皮下给药具有更高的选择性和广泛的治疗指数。ALN-AGT的安全性和有效性尚未得到美国FDA、欧盟EMA或任何其他监管机构的评估。

ALN-AGT临床数据（点击图片，查看大图）

此次公布的是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量（SAD）研究，入组了84例高血压患者，正在评估ALN-AGT的安全性、耐受性、初步药代动力学和药效学活性。该研究中，未接受治疗（初治）或在研究开始前已停用其他抗高血压药物的患者，入组10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg、800mg ALN-AGT递增剂量队列。

中期分析数据显示，接受单剂量100mg或更高剂量ALN-AGT治疗的患者，在12周内血清AGT持续下降超过90%。在800mg剂量组中，所有患者在第12周时血清AGT均降低96-98%。AGT基因敲除可同时降低血压，单次给药100mg或更高剂量后，第8周24小时收缩压（SBP）平均降低＞10mm Hg，具有临床意义。在800mg剂量时，在第8周观察到24小时SBP平均降低17mm Hg（安慰剂组平均增加1mm Hg），并持续到第12周。所有数据截至2021年2月25日截止日期。

该研究中，ALN-AGT被证明具有良好的耐受性和可接受的安全性，支持进入2期研究。大多数不良事件（AE）的严重程度为轻度或中度，未经干预即可解决，最常见的不良事件包括56例接受ALN-AGT治疗的患者中有5例（8.9%）出现轻度和短暂的注射部位反应。血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血清肌酐或血清钾均无临床意义的升高，且无患者因低血压而需要干预。没有治疗相关的严重不良事件、死亡或导致研究退出的不良事件。

原文出处：Alnylam Presents Positive Late-Breaking Data from Ongoing Phase 1 Study of ALN-AGT, an Investigational RNAi Therapeutic for the Treatment of Hypertension