Diabetes | 上海交大孙海鹏：以支链氨基酸分解代谢为靶点治疗与肥胖相关的胰岛素抵抗

推荐：江舜尧

编译：keven_chen7

编辑：马莉

上海交通大学医学院教育部细胞分化与凋亡实验室孙海鹏研究员等人于2019年6月5日在糖尿病领域顶级期刊《Diabetes》发表题目为《Targeting BCAA Catabolism to Treat Obesity-associated Insulin Resistance》的文章，该研究为揭示了支链氨基酸和肥胖相关的胰岛素抵抗的关系，为治疗糖尿病提供了新的视角。

文章摘要

最近的很多研究表明，血浆中支链氨基酸（BCAA）含量的升高与胰岛素抵抗（IR）密切相关。然而，两者之间的因果关系还不清楚；调节支链氨基酸稳态是否可以作为糖尿病的治疗靶点还有待研究。本论文通过对人和小鼠的研究，在基因层面上确立了支链氨基酸和胰岛素抵抗的关系。在ob/ob 小鼠中，有关支链氨基酸分解代谢相关基因的减少往往都伴随着支链氨基酸分解的限速酶-支链α酮酸脱氢酶（BCKD）的减少，例如会导致支链氨基酸和支链酮酸（BCKA）的堆积。本论文中，使用支链α酮酸脱氢酶激酶（BCKD Kinase，BCKDK）的抑制剂（BCKDK在体内是BCKD的抑制酶）减少了ob/ob 小鼠支链氨基酸和支链酮酸的水平并且显著的缓解了胰岛素抵抗。在ob/ob 小鼠中,减少支链氨基酸的摄入缓解了胰岛素抵抗而增加支链氨基酸的摄入加重了胰岛素抵抗。此研究还发现：像支链氨基酸一样，支链酮酸也是通过激活mTORC1来抑制胰岛素信号传导。最后， BCKDK抑制剂在高脂诱导肥胖的小鼠中也缓解了其胰岛素抵抗。总体而言，此研究表明支链氨基酸分解代谢的缺失和高水平的支链氨基酸和支链酮酸导致了与肥胖相关的胰岛素抵抗，并且提供了新的新的视角来治疗或缓解2型糖尿病-即调节支链氨基酸代谢。

文中重要图片说明

图1 | 在胰岛素抵抗人群中，支链氨基酸分解代谢相关基因的基因组分析。

图2 | 在高质饮食诱导的肥胖小鼠中，支链氨基酸的分解代谢通路与胰岛素抵抗有很强的相关性。

图3 | 在ob/ob 小鼠中，支链氨基酸分解代谢的下调导致支链氨基酸和支链酮酸的堆积。

图4 | 在ob/ob 小鼠中，BCKDK抑制剂提高了支链氨基酸的分解代谢并缓解了胰岛素抵抗。

图5 | 在ob/ob 小鼠中，改变支链氨基酸的摄入量影响其胰岛素抵抗状况。

图6 | 在ob/ob 小鼠中，支链氨基酸和支链酮酸会使胰岛素信号传导受损。

图7 | 在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，BCKDK抑制剂提高了支链氨基酸的分解代谢并缓解了胰岛素抵抗。