【Cell Reports】大脑还是孩子状态，可头发已经秃了...你对大脑的成熟过程了解多少呢？

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作者：chen

导言：近日，北卡罗来纳大学医学院首次确认了microRNA-29是CH-甲基化的重要调节因子，并揭示了为什么将CH-甲基化限制在一个关键时期对正常的脑成熟是重要的。他们解释了大脑正常成熟的重要过程，并指出破坏这一过程可能导致多种人类脑部疾病。

先前，哈佛大学的研究人员在《神经元》杂志发表的文章证实：大脑要到30岁才成熟。有网友戏称：大脑还是个孩子，可头发已经秃了...... 那么你对大脑的成熟又知道多少呢？

尽管在围绕大脑发育有很多知识（例如，神经发生，神经元迁移和有丝分裂后分化），但人们对这段时期后大脑如何成熟以及成年后如何维持脑稳态的了解还很少。

近日，北卡罗来纳大学医学院（UNC School of Medicine）的研究团队确定了一种被称为microRNA-29的分子，它是哺乳动物大脑成熟的强大控制因子。该研究发表在《Cell Reports》，题为“MicroRNA-29 is an essential regulator of brain maturation through regulation of CH methylation”。他们发现，小鼠大脑中microRNA-29的缺失，或阻止microRNA-29靶向DNMT3A的敲除突变，会导致DNMT3A表达增加、CH甲基化程度升高、以及抑制与神经元活动等相关的基因。

MicroRNA是细胞内调节基因表达的核糖核酸的短链。每个microRNA都可以直接与其他特定基因的RNA转录物结合，从而阻止其被翻译成蛋白质。因此，miRNA有效地充当了基因活性的抑制剂，典型的microRNA可以用这种方式调节多个基因，从而不会过度表达遗传信息。

研究人员在成年小鼠大脑和年轻小鼠大脑活性比较中发现，一组microRNA脱颖而出。成年小鼠大脑中microRNA-29家族的水平比年轻小鼠大脑高50至70倍。

研究人员检查了小鼠模型,并在大脑中删除了microRNA-29家族的基因。他们观察到，尽管这些小鼠是正常出生的，但它们很快就会出现一系列问题，包括重复性行为，活动过度以及其他在孤独症和其他神经发育障碍小鼠模型中常见的异常情况，严重的还会癫痫发作。

为了了解导致这些异常的原因，研究人员检查了小鼠大脑中的基因活性，并将其与具有microRNA-29的小鼠大脑中的活性进行了比较。不出所料，当microRNA-29不再抑制许多基因的活性时，它们的基因活性更高。但是科学家出乎意料地发现了与脑细胞相关的大量基因，这些基因在microRNA-29缺失的情况下活性较低。

右图，microRNA-29缺陷型小鼠的重要酶DNMT3A显著增加（浅蓝色）

于是，科学家们得到解释：MicroRNA-29通常阻断的目标基因之一是被称为DNMT3A酶的基因。这种酶将一种叫做CH-甲基化的特殊化学修饰作用于DNA上，从而使附近的基因沉默。在小鼠大脑中，DNMT3A的基因活性通常在出生时就升高，然后在几周后急剧下降。科学家发现，抑制DNMT3A释放的microRNA-29通常是导致这种急剧下降的原因。

因此，在大脑中缺乏microRNA-29的小鼠中，DNMT3A没有被抑制，CH-甲基化过程异常地继续进行，取而代之的是许多应该活跃的脑细胞基因继续被抑制。这些基因中的一些以及DNMT3A本身的基因，在已经被发现的患有神经发育障碍（例如自闭症，癫痫和精神分裂症）的个体中缺失或突变。

为了确认DNMT3A的作用，科学家们创建了一个独特的小鼠模型，该模型可防止microRNA-29抑制DNMT3A，但不影响microRNA-29的其他靶点。结果表明：DNMT3A的释放会导致许多问题，例如癫痫发作和早期死亡，就像在没有miR-29的小鼠中看到的那样。

这些发现阐明了在大脑发育后期一个至关重要的过程：关闭DNMT3A，以释放许多原本在成年脑中更为活跃的基因。

Mohanish Deshmukh博士说：“这些结果首次确认了microRNA-29是CH-甲基化的重要调节因子，并揭示了为什么将CH-甲基化限制在一个关键时期对正常的脑成熟是重要的。”并且更广泛地讲，他们正在研究如何在儿童期调节microRNA-29的活性以改善其健康状况。调整大脑功能，从而赋予人类独特的个性。

Mohanish Deshmukh博士

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00260-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721002606%3Fshowall%3Dtrue

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。