多巴胺及其受体：快感之源，毒瘾之源，精神分裂症的发病之源【转自“心世界论坛”】
(一}多巴胺的分布、合成及代谢
多巴胺(dopamine，DA)在中枢神经系统内存在于黑质、中脑腹侧被盖区、下丘脑等部位的DA能神经元内。其前体为酪氨酸，在酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)的作用下转化为多巴，后者再经多巴脱羧酶的作用生成DA。在突触前膜释放后，DA作用于多巴胺受体，其余的DA被主动摄取进入突触前神经元，单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚胺氧位甲基移位酶(COMT) 参与DA的代谢失活。
（二）中枢多巴胺能神经通路
脑内多巴胺能系统有4条投射通路：①中脑-边缘通路：主要调控情绪反应。②中脑皮质通路：主要与认知功能有关。③黑质-纹状体通路：是锥体外系运动功能的高级中枢。④结节-漏斗通路：主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素分泌、促进ACTH分泌等。另外，脑内还存在犒赏通路（该通路属于中脑-边缘通路），DA参与脑内奖赏和强化机制的调节。
（三）多巴胺受体及其亚型
DA受体属G蛋白偶联受体家族，包括D1、D2、D3、D4、D5五个亚型。根据配体的不同及其与信号转导系统的偶联关系，将D1和D5受体归为D1样受体，D2、D3和D4受体归为D2样受体。D2样受体与精神活动、情绪及认知过程密切相关，其中D3亚型受体为DA自身受体，通过负反馈机制调节DA的生物合成和释放。黑质-纹状体通路存在D1样受体和D2样受体；结节-漏斗通路存在D2亚型受体；中脑-边缘通路和中脑皮质通路主要存在D2样受体，D4亚型受体特异地存在于这两个通路。推测可能成为开发具有较少锥体外系不良反应新型抗精神病药的靶点。
（四）多巴胺及其受体与精神疾病
与脑内DA关系最密切的疾病是精神分裂症和帕金森病。研究表明，精神分裂症患者DA能神经元功能亢进，D2受体与精神分裂症的发生明确相关；帕金森病的发病原因主要为DA能神经元的变性死亡和DA合成减少。犒赏通路DA激活可强化服药行为，导致药物滥用。
1．中脑-边缘通路
①激动 由中脑腹侧被盖部到边缘系统（膈区、伏膈核和嗅结节）的通路称中脑-边缘通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑-边缘多巴胺能通路。当中脑-边缘通路的多巴胺能亢进时，激动突触后膜D2受体，引起阳性症状（如幻觉、妄想、瓦解症状和精神病性攻击）。三环抗抑郁药阻断多巴胺回收，单用于精神分裂症时，可能恶化偏执和瓦解症状；舍曲林有激动多巴胺能的作用，曾有引起幻视的报告。
②阻断 抗精神病药阻断D2受体，改善阳性症状。阻断多巴胺D2受体的效价（量少效率高）由高到低依次为氟奋乃静、利培酮、氟哌啶醇、奥氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪、奎硫平和氯氮平。因为阻断D2受体强度与改善阳性症状程度有关，而在阻断D2受体强度上，不典型抗精神病药不比典型抗精神病药有任何优势，故当治疗阳性症状时，典型抗精神病药与不典型抗精神病药等效。抗精神病药通过阻断多巴胺D2受体而轻度抑制抗利尿素，引起轻度多尿，继之口渴，引起多饮，多饮引起低钠血症，低钠血症引起认知损害和癫痫发作。
2．中脑-皮质通路
①激动 由中脑腹侧被盖部至前额皮质的通路称中脑-皮质通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑-皮质多巴胺能通路，该通路功能增强时，激动突触后膜上的D1受体，改善阴性症状和认知功能。
②不典型抗精神病药 不典型抗精神病药（如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐拉西酮）阻断该通路突触前膜上的5-HT2A受体，该受体的激活能抑制多巴胺释放，当被阻断时，引起多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜上的D1受体，改善阴性症状和认知功能。
③舒必利 舒必利阻断中脑-皮质通路突触前膜上的D2受体，该受体的激活能抑制多巴胺释放，当被阻断时，引起多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜上的D1受体，改善阴性症状，理论上讲，还能改善认知功能，但未见相关研究。除舒必利外的典型抗精神病药不但阻断该通路突触前膜上的D2受体，而且还阻断突触后膜上的D1受体，故不改善阴性症状，有时还恶化认知功能。
④激动多巴胺的药 激动多巴胺的药（如金刚烷胺、溴隐亭和左旋多巴）也强化中脑-皮质通路，改善阴性症状，有可能还提高认知功能，但同时激活中脑-边缘通路，恶化阳性症状。如使用这类药物，必须有抗精神病药“保驾护航”。
3．黑质-纹状体通路
①激动 从黑质到纹状体的通路，称黑质-纹状体通路，该通路经多巴胺传导，故又称黑质-纹状体多巴胺能通路。当左旋多巴激活该通路时，激动纹状体D2受体，抑制肌张力，改善帕金森综合征。
②阻断 抗精神病药阻断D2受体，增加肌张力，表现为锥体外系反应（包括药源性帕金森综合征、急性肌张力障碍和静坐不能）。长期服药时，阻断的D2受体引起适应性超敏（敏感性增加），锥体外系反应倾向自发性消失，如进一步超敏，则D2受体功能绝对增强，引起肌张力低下，表现为迟发性运动障碍。尽管多巴胺降低80%以上才出现帕金森综合征，但只要稍有降低，叩击试验即受明显损害，故叩击试验能敏感反映纹状体多巴胺能降低的程度。
4．结节-漏斗通路
从下丘脑至垂体的通路，称结节-漏斗通路，该通路由多巴胺传导，故又称结节-漏斗多巴胺能通路。当该通路激动D2受体，抑制催乳素释放。而抗精神病药阻断D2受体，催乳素脱抑制性释放增加。当催乳素水平>20μg/L时，称为高催乳素血症，>30μg/L时可出现临床症状。在精神方面，高催乳素血症能抑制孕激素和雌激素水平，孕激素激活γ-氨基丁酸能，雌激素抑制单胺氧化酶。当抑制孕激素时，γ-氨基丁酸能低下，表现为焦虑和易激惹；当抑制雌激素时，单胺氧化酶活性脱抑制作增强，单胺能低下，表现为抑郁症状。高催乳素血症的躯体症状表现为四方面：①在乳房，可引起男性乳房女性化，女性乳房增大、触痛和泌乳；②在性腺，通过抑制睾酮和雌激素-孕激素水平，引起男性性欲减退、阳痿和性快感缺失，女性性欲减退、痛经、月经延迟、经闭、不育症和多毛症；③在骨骼，通过抑制睾酮和雌激素水平而降低骨密度，导致骨质疏松症；④在肾脏，高催乳素血症可引起水、钠、钾潴留，其中水钠潴留可引起踝部水肿。溴隐亭为多巴胺部分激动剂，通过部分激动D2受体而降低催乳素浓度。
5．犒赏通路
①激动 下丘脑外侧-内侧-前脑-膈区（包括伏膈核）-中脑被盖区，这一通路称犒赏通路，该通路由阿片肽所传导，由多巴胺所促进。当多巴胺激活该通路时，可强化服药行为。
②滥用物质 阿片和大麻通过激动μ受体而增加多巴胺能；苯丙胺通过激动多巴胺释放而增加多巴胺能；可卡因通过阻断多巴胺回收而增加多巴胺能；乙醇和苯环己哌啶通过拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体而引起多巴胺脱抑制性释放；尼古丁通过激动尼古丁受体而增加多巴胺释放，这些物质均增加该通路的多巴胺能，在伏膈核激动了阿片传导，进而激动“强化中枢”（腹侧被盖区），引起快感，增加寻药动力，导致药物滥用。
③治疗选择 选择性5-HT回收抑制剂(SSRIs)激动5-HT能，通过激动多巴胺神经元突触前膜上的5-HT2A受体而抑制多巴胺释放，从而抑制“强化中枢”，引起动力不足和精神迟钝；苯二氮卓类药物通过激动γ-氨基丁酸能而抑制多巴胺释放，进而抑制“强化中枢”，引起动力减退和虚弱感。
6．其他多巴胺能效应
①抗抑郁 多巴胺引起唤醒，激活感觉，激活精神运动性，提高动力和增加性欲。当多巴胺能降低时，引起思睡、人格解体、精神运动性阻滞、兴趣减退和性欲减退，即阻滞性抑郁。
抑郁症病人为了自我治疗，常滥用乙醇、尼古丁、可卡因和阿片，藉以增加多巴胺能，抗抑郁。氯氨平通过阻断5-HT2A受体而增加多巴胺释放，既治抑郁，又改善物质滥用。利他林、溴隐亭和低剂量舒必利激动多巴胺能，抗抑郁；三环抗抑郁药通过抑制突触前膜上的D2受体敏感性而促进多巴胺释放，抗抑郁。相反，抗精神病药抗多巴胺D2受体，通过致静坐不能而引起抑郁。
②致躁狂 激动多巴胺药左旋多巴和溴隐亭能促发躁狂，这在双相抑郁尤为常见。相反，抗精神病药、碳酸锂、卡马西平和丙戊酸钠均抗多巴胺能，抗躁狂。其中舒必利为选择性D2受体阻断剂，抗躁狂，其效果比锂好。机制可能是：药物阻断D2受体，腺苷酸环化酶系统脱抑制性兴奋，降低了中度升高的胞浆Ca2+浓度，改善躁狂。故认为，激动D2受体可致躁狂。
③改善性欲 DA通过激动下丘脑神经元或骶髓的副交感神经元而促进性欲、性唤醒和射精，DA激动剂（如安非他酮）可提高性欲和降低射精阈。而DA阻断剂（如抗精神病药）则抑制性欲和提高射精阈，并通过高催乳素血症而抑制睾酮，导致阳痿。
④引起便秘 左旋多巴激动多巴胺D2受体，抑制肠蠕动，引起便秘。相反，胃复安阻断多巴胺D2受体，加快肠蠕动，以利食物消化。
⑤厌食、失眠 苯丙胺拟多巴胺能，引起厌食、失眠，继之体重减轻。而抗精神病药阻断多巴胺D2受体，引起轻度多吃多睡和体重增加。
小结
中脑-边缘通路多巴胺能激活引起精神病阳性症状，中脑-皮质通路多巴胺能激活改善阴性和认知症状，黑质-纹状体通路多巴胺能激活改善帕金森综合征，结节-漏斗通路多巴胺能激活改善高催乳素血症，犒赏通路多巴胺能激活可强化服药行为。
（五）多巴胺及其受体与精神药物
目前治疗精神分裂症的药物主要是多巴胺受体阻断剂，如第一代抗精神病药，主要阻断D2受体。中脑-边缘通路和中脑-皮质通路与抗精神病作用有关，阻断D2受体强度与改善阳性症状程度相关；黑质-纹状体通路与锥体外系不良反应有关；下丘脑-垂体的结节-漏斗通路与催乳素水平有关。另外，抗精神病药的镇吐作用也与多巴胺受体阻断作用有关。舒必利为中脑-边缘系统D2受体选择性阻断剂，较少引起锥体外系不良反应。第二代抗精神病药通过拮抗D2受体和5-HT2A受体等多种受体起作用，增强了抗精神病作用，减少了锥体外系不良反应。阿立哌唑通过D2受体的部分激动发挥治疗作用。
抗抑郁药阻断多巴胺回收的效价由高到低依次为利他林（标记物）、舍曲林、帕罗西汀、氯丙咪嗪、阿米替林、氟西汀、丙咪嗪、氟伏沙明、文拉法辛、多虑平、西酞普兰（艾司西酞普兰）和米氮平。
多巴胺激动剂，如溴隐亭、麦角乙胺、培高利特已经成为治疗帕金森病的必需药物。金刚烷胺可促进DA的释放，是治疗帕金森病的辅助药物。
Dl样受体激动剂可用于治疗可卡因依赖。