Mol Psychiatry：一个新模型用于研究母亲抑郁及抗抑郁治疗对子代行为功能的影响
产前精神病理的发生会对产育结果产生负面影响，并对后代的健康和心理健康产生长期影响。
然而确切机制在很大程度上仍然未知，据此瑞士苏黎世大学药理学和毒理学研究所提出了一种新的小鼠模型系统，对产前抑郁样精神病理状况进行研究，并评估母体进行抗抑郁药物治疗对后代长期结果的影响。
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首先，作者确定了社交隔离饲养（SIR）雌鼠受孕前的生理和行为效应，发现SIR雌鼠的体重随时间增加更多，且5周的SIR与社会群居（GRP）动物相比，基础皮质酮血浆水平显著降低，SIR雌鼠在光-暗箱测试中也表现出了焦虑样行为。此外，与GRP小鼠相比，SIR小鼠在社交互动测试中表现出社交性下降。
接下来作者评估了慢性FLX治疗是否会影响SIR雌鼠的生理和行为影响。结果发现动物给予7周FLX后，没有减轻SIR小鼠体重的增加，且未改善先天焦虑样行为，但增加了GRP雌性小鼠的体重增加。
然而，FLX治疗减轻了SIR引起的社会互动缺陷，缓解了SIR组雌鼠强迫游泳测试中静止时间的增加，但不影响基础和应激诱导的皮质酮水平。
无论FLX治疗与否，GRP组和SIR组动物在强迫游泳试验后的血浆CORT均有相似的增加，但与GRP组相比，SIR组的基础皮质酮水平和应激诱导皮质酮水平都较低。
图1 SIR和GPR饲养的雌性小鼠的实验范式和行为解读
2.母体SIR和FLX治疗
对后代行为和认知的影响
接下来，作者对经veh或FLX治疗的SIR和GRP雌性小鼠所生的成年后代进行了生理学和行为特征研究，以探索母体SIR和/或FLX治疗是否会在后代中诱导持久的功能变化。
成年后，SIR的雄性和雌性后代都表现出焦虑样行为增加的迹象，母体SIR和FLX治疗分别减少和增加了雄性后代在中心区域的时间。因此，SIR-veh雄性在旷场中表现出焦虑样行为，而雄性SIR-FLX后代则达到了与雄性GRP-VEH动物相当的水平。无论有无FLX治疗，与GRP母系子代相比，SIR母系子代在中心区停留的时间更短。
另外，在社会互动测试中，母亲的SIR和/或母亲的FLX治疗没有影响社交能力。然而，母亲SIR确实对雄性后代的认知能力产生了负面影响，但对雌性后代没有影响，这种影响可以通过母系FLX治疗得以阻止。
在空间识别记忆的Y迷宫测试中，雄性SIR-veh在新异臂上的相对时间显著减少，SIR-FLX后代则不表现此现象。与这些影响相一致的是，SIR雄性后代在时间顺序记忆测试中显示出了缺陷，这可以通过母体FLX治疗来预防。母体FLX治疗可减轻应激引起的高皮质醇分泌，尤其是在SIR雄性后代中。
图2 母体SIR和FLX治疗对后代行为和认知的影响
3.母体SIR和FLX治疗
影响雄性和雌性后代的杏仁核转录组
为了确定母亲的SIR和FLX治疗对大脑分子谱可能的代际影响，作者进行了下一代mRNA测序，以比较GRP或SIR母亲的后代在接受或不接受FLX治疗时杏仁核的全基因组转录变化。
作者主要集中对比SIR-veh和GRP-veh成年后代的转录谱，以确定母亲社会隔离可能导致的变化，以及SIR-veh和SIR-FLX后代之间的转录谱，以探索在母亲产前暴露于SIR的条件下FLX治疗的影响。
在雄性后代中，作者发现与GRP-VEH子代相比，SIR-VEH子代有763个差异表达基因(DEGs)；与SIR-VEH子代，SIR-FLX有346个DEGs。其中有212个共同的DEGs是以相反的方向调控，表明母体FLX治疗对SIR诱导的雄性后代转录组变化具有反调控作用。
在雌性后代中，作者观察到与SIR-veh与GRP-veh相比，有1301个DEGs，与SIR-veh与SIR-FLX相比有592个DEGs。同样的，有395个共有的DEGs，但调控方向相反。
图3 母体SIR和FLX治疗影响雄性和雌性后代的杏仁核转录组
作者使用独创性途径分析(IPA)来确定在伴随或不伴随FLX治疗的GRP或SIR母亲所生的雄性和雌性后代中受影响的最典型信号通路。
在雄性和雌性后代中，一些通路在SIR-VEH和SIR-FLX组中普遍受到影响，但激活z分数相反，证实了SIR对转录谱的某些影响会被FLX治疗反调控的观点。
这些信号包括“突触发生信号”、“促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)信号”和“环磷酸腺苷(cAMP)介导的信号”。
通过进一步分析上述基因表达的变化如何转化为不同的功能，从而可能与GRP或SIR母亲的后代在接受或不接受FLX治疗时发生的行为差异有关。
为此，作者对IPA的“疾病和功能”模块进行了比较分析，发现DEGs标注了各种行为和神经元功能，包括“学习”、“记忆”、“认知”、“突触传递”和“神经传递”。这与经典信号通路分析的结果一致。
值得注意的是，这些基因的大多数在SIR-veh子代中下调，但在SIR-FLX子代中上调，这支持了一种假说，即母体FLX治疗逆转了SIR对与“记忆”等功能相关的转录组变化的影响。
图4 母体SIR和FLX治疗诱导的转录组改变通路分析
综上所述，本文作者将交配前将未生育的雌鼠进行社交隔离饲养，诱导出一种抑郁样状态，从而建立了一种新的小鼠模型系统，可对产前抑郁样精神病学进行有效研究，并可评估母体药物治疗对后代长期的影响。
通过使用这个模型，作者发现在受孕前和怀孕期间动物出现抑郁样的状态，会对子代的大脑和行为功能产生性别依赖的后果，包括焦虑样行为的增加、认知障碍和杏仁核转录组的改变。同时，研究强调FLX治疗有抑郁状态的亲代可以防止后代的异常行为的发展。
Scarborough, J., Mueller, F.S., Weber-Stadlbauer, U. et al. A novel murine model to study the impact of maternal depression and antidepressant treatment on biobehavioral functions in the offspring. Mol Psychiatry (2021).
https://doi.org/10.1038/s41380-021-01145-7
编译作者：Sheena（brainnews创作团队）
校审：VAN（brainnews编辑部）