临床试验中普遍存在多重性（multiplicity）问题，它是指在一项完整的研究中，需要经过不止一次统计推断（多重检验）对研究结论做出决策的相关问题。例如，多个终点、多组间比较、亚组分析、期中分析、纵向数据不同时间点的分析等方面。
而对于确证性临床试验，将总I 类错误率（FWER）控制在合理水平是统计学的基本准则，也是统计学审评的关键之一。换句话说，上述多重性问题有的可以导致FWER膨胀，即获得“假阳性”结果的概率增加，需要采用恰当的策略与方法将FWER控制在合理水平，这一过程称为多重性调整。
某某大学派了若干老师到某地自主招生，但名额有限，且只有半天时间。老师们商量后表示，既然名额有限，只考虑笔试的前20名（主要终点），从中选出最优秀的学生。老师A（Bonferroni）：常规做法是每个人都面试，谁最优秀招谁。然而，平均分配一样的面试时间，虽然这样的方案简单又公平，但并没有足够的时间充分了解每一个学生，从而选择最合适的人。老师B（Holm）：不如把学生按照笔试成绩的分数从高到低排序，从高分开始面试，直至第一个觉得不合格的学生，就停止面试。通过面试的学生全部录取，后面的全部刷掉。老师C（Hochberg）：还可以这样，把学生按照笔试成绩的分数从高到低排序，从低分开始面试，直至第一个觉得合格的学生，就停止面试。没有参加面试的高分学生全部录取，低分不合格的全部刷掉。老师D（Fixed-sequence）：分数不能代表一切。还可以综合笔试成绩、综合素质各方面的能力，把学生按照简历评分从上到下排序依次面试。直至第一个觉得不合格的学生，就停止面试。老师E（Fallback）：不妨把面试时间根据简历评分排序，排名靠前的学生时间分配长一些，排名靠后的时间短一些。如果有的学生不需要面试很长时间就知道他很优秀，节省下来的时间可以回收，给后面的学生多一点机会。Bonferroni 法的基本思想是各个独立假设检验的名义检验水准αi 之和等于α。例如，某临床试验设有 3 个主要终点，需要进行 3 次假设检验，设定α=0.05。如果3个主要终点的重要性相同，则每个假设检验的αi相同，均为 0.0167（=0.05/3），则每个假设检验的 P 值小于 0.0167才被认为有显著性；如果 3 个主要终点的重要性不同，如设置α1、α2和α3分别为0.030、0.015 和 0.005，则每个假设检验的P值小于所对应的αi才被认为有显著性。优点：1）简单、广泛使用；2）如果某个特定研究终点通过显著性检验，则α值可以回收给其他终点（如次要终点）缺点：在各个研究终点之间有潜在相关性的情况下，Bonferroni 法相对保守案例：IMpower133在第一次期中分析就达到共同主要终点，与方案从Bonferroni法变更为成组序贯加权Holm法有何关联？Holm 法是一种基于Bonferroni 法的检验统计量逐步减小（P值逐步增大）的多重调整方法。例如，该法首先计算出各假设检验的P值后，然后按照P值从小到大顺序依次与相对应的 αi进行比较。第一步从最小的P值开始，检验原假设H0，如果 P1>α1（=α/m），则不拒绝原假设 H0，并停止检验所有剩余的假设；如果 P1≤α1，则拒绝 H0，HA成立，进入下一步假设检验；以此类推。优点：1）相比Bonferroni 法的效能更大；2）从最小的P值开始检验，不用提前知道具体的研究终点。相比前瞻性的固定顺序法更加灵活缺点：一旦某个特定研究终点没有通过显著性检验，停止检验所有剩余的假设，则剩余的α值不能回收给次要终点Hochberg 法是一种基于Simes法的检验统计量逐步增大（P值逐步减小）的多重调整方法。优点：相比Bonferroni法的效能更大，相比Holm法的效能可能更大缺点：Hochberg 法在满足多重检验之间互相独立时才能实现控制 FWER固定顺序法是指按预先定义的顺序进行假设检验，每个假设检验的名义检验水准αi与α相同，只有在上一个假设检验拒绝原假设时才进行到下一个假设检验，直到某一个假设检验不拒绝原假设为止，而最终的推断结论为该假设检验前面的显著性结论均被接受。与Gatekeeping检验策略类似。优点：每个假设检验的名义检验水准都与α相同，不需要调整缺点：1）统计结果与假设检验的顺序高度相关；2）如果某一个假设检验不拒绝原假设，则不能进行到下一个假设检验（即使P值非常小）案例：DESTINY-Gastric01研究的次要终点在2019 年进行了重大调整，对于FDA加速审批起到怎样的关键作用？回退法需事先根据固定顺序法对各假设检验排序，并确定每个假设检验的名义检验水准 αi，然后依顺序进行假设检验。该法首先在α1水平检验H01，如果不拒绝H01，则在α2水平检验H02；如果拒绝H01，则在α1+α2水平检验 H02，余类推。如，一项研究采用 Bonferroni法和Fallback法控制一类错误率为单侧0.025，首先用Bonferroni方法将单侧显著性水平0.005分至PFS的检验，0.02分至OS。如果PFS的统计结果显著，则将0.005传递给OS，OS将基于0.025 整体显著水平进行检验。优点：1）相比Bonferroni法的效能更大；2）如假设检验1被拒绝，则相应的I类错误概率（α）可被回收到用于假设检验2的检验，而不导致α膨胀如前文所述，Bonferroni、Holm、Fixed-sequence、Fallback等方法是多重性调整策略的基石。然而，通常一个试验中不仅仅涉及一类多重性的情形，往往是多个情形混合在一起，如需要同时考虑多个终点、多组的比较、多个人群和多个时间点的期中分析，就会出现如下图所示的复杂情况。如三阴性乳腺癌IMpassion130研究虽然OS没有达到统计上的显著，但因为多终点设计的特殊性，凭借PFS的阳性结果最终获得了FDA批准。而肝癌二线治疗KEYNOTE 240研究中，尽管K药组的PFS和OS都有一定程度的改善，却均未达到预设的统计学差异。正可谓是，失之毫厘，差之千里。
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参考资料：
1.MultipleEndpoints in Clinical Trials. FDA Guidance for Industry. January 2017.
2. CDE《药物临床试验多重性问题指导原则（试行）》.2020年12月.
3. 注册临床试验方案沟通交流常见的统计学设计问题. 中国新药杂志2020年第29卷第22期.
多重性问题（multiplicity issues）：在一项完整的临床研究中，需要经过不止一次统计推断（多重检验）对研究结论做出决策的相关问题。
多重性调整（Multiplicity Adjustment）：采用恰当的策略与方法将总I类错误率控制在合理水平的过程。
I类错误：原假设（无效假设）正确但检验结果拒绝了原假设的错误，相当于把实际上无效的药物经统计推断得出有效结论的错误。其概率需控制在某一水平，该水平称为检验水准，或称显著性水准，用α表示。
总I类错误率（Familywise Error Rate，FWER）：同一临床试验所关注的多个假设检验中，至少一个真的原假设被拒绝的概率。
主要终点（Primary Endpoint）：是指与临床试验所关注的主要问题（主要目的）直接相关的、能够提供最具临床意义和令人信服的证据的终点，常用于主要分析、样本量估计和评价试验是否达到主要目的。
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