【神经遗传】遗传性弥漫性脑白质病变合并球状轴索一家系临床和影像学特征分析

文章来源：中华神经科杂志, 2018,51(11) : 877-881

作者：白艳艳 陆璐 崔玥 李洁莹 刘阳 刘琳 董静 王琪 秦伟 武力勇 贾建平

摘要

目的

报道1个由集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R）基因突变所致的遗传性弥漫性脑白质病变合并球状轴索（hereditary diffuse leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids，HDLS）家系，并分析先证者的临床和神经影像学特征。

方法

收集1个HDLS家系，对其先证者及家系中另外1例患者进行病史询问、体格检查、神经心理评估、MRI、碳¹¹标记的匹兹堡复合物B（carbon¹¹labeled Pittsburgh complex-B，¹¹C-PIB）PET检查及基因检测。

结果

该家系4代中共有3例患者。首发症状为淡漠、记忆力下降、行动迟缓，病程后期出现大小便失禁、癫痫、卧床。基因检测显示先证者5号染色体上CSF1R基因第18号外显子c.2381T>C（p. I794T）错义突变。2例患者头颅DWI显示双侧侧脑室体旁、半卵圆中心区多发、斑片状高信号，呈持续性为其特征，且早期有胼胝体受累。

结论

双侧侧脑室体旁、半卵圆中心区多发、斑片状持续性DWI高信号，有助于HDLS早期诊断。

遗传性弥漫性脑白质病变合并球状轴索（hereditary diffuse leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids，HDLS）是一种罕见的进展性脑白质病变，近来认为HDLS是由于集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R）基因突变所致^[1]。截至目前，我国共有1例HDLS的相关报道^[2]。我们发现1个经基因诊断确诊的HDLS家系，现将该家系患者的临床、神经影像学和基因检测等结果报道如下。

资料和方法

收集2015年5月首都医科大学宣武医院收治的以淡漠、记忆减退、行动迟缓为首发和主要表现的1个HDLS家系，该家系共4代，患者共3例。对其先证者进行病史询问、体格检查、神经心理学评估、MRI检查、碳11标记的匹兹堡复合物B（carbon ¹1 labeled Pittsburgh complex-B，¹¹C-PIB）PET检查、基因检测。对先证者及其亲属进行家系资料分析。

结果

一、先证者临床资料

先证者女性，43岁，主因淡漠、反应迟钝、行动迟缓、记忆力减退1年余于2015年5月10日以痴呆收入院。现病史：入院前1年余（2014年5月）患者被朋友发现不爱说话，表情呆板，反应迟钝，半年后记忆力逐渐下降，运动量减少；3个月前（2015年3月）上述症状继续进展，逐渐出现行动及动作缓慢，穿反衣服，洗澡、做饭顺序需提醒，症状呈进行性加重。自发病后食欲增强，体重增加8 kg，小便失禁2次，大便正常。既往体健。神经系统体检（2015年5月）：欠配合，卧立位血压均为120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），意识清楚，表情呆滞，反应迟钝，对答欠准，远、近记忆力减退，计算力差，定向力差，判断力、理解力尚可，阅读、命名正常，书写能力保留，咽反射迟钝，无其他阳性体征。

入院后辅助检查：神经心理学评估：简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分14分，蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分12分，临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）评分2分。头颅MRI (2015年5月20日）显示双侧侧脑室体旁及半卵圆中心区多发斑片状稍长T₁、长T₂信号，DWI、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）、FLAIR高信号，与2015年3月19日头颅DWI未见明显变化（图1）。脑¹¹C-PIB PET检查（2015年6月3日）示无脑淀粉样蛋白沉积。脑电图检查（2015年3月23日）示基本节律9~10 Hz，前部导联可见少量低波幅18~20 Hz节律及活动，双颞部导联交替可见低、中波幅2~3 Hz不规则慢波，中度异常脑电图。脑脊液寡克隆区带阴性。基因检测示：第5号染色体上CSF1R基因第18号外显子c.2381T>C（p. I794T）错义突变（图2）。

图1 遗传性弥漫性脑白质病变合并球状轴索家系先证者头颅MRI结果。A~C：显示双侧侧脑室体旁及半卵圆中心区多发斑片状长T₂WI信号，DWI、FLAIR高信号，胼胝体萎缩变薄（2015年5月20日）；D~F：分别为患者于2014年6月19日、2015年3月19日、2015年5月20日检查结果，可见双侧侧脑室体旁多发斑点状、持续性DWI高信号

Figure 1 Magnetic resonance imaging studies of the proband of the hereditary diffuse leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids

图2 遗传性弥漫性脑白质病变合并球状轴索家系集落刺激因子1受体（CSFR-1）基因第18号外显子c.2381T>C（p.I794T）错义突变（箭头）

Figure 2 A missense mutation c.238T>C（p.I794T）in exon 18 of colony-stimulating factor 1 receptor gene was found in the hereditary diffuse leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids pedigree (arrow)

二、先证者姐姐临床资料

先证者姐姐，36岁发病，主因淡漠、懒言少语、记忆力减退1年余，加重伴计算力下降8个月于2006年8月23日住院治疗。现病史：患者于2005年4月无明显诱因出现性格淡漠、懒言少语，反应迟钝、记忆力减退，喜欢单独吃饭，常忘记刚做完的事情。2006年1月逐渐出现计算力下降，行动迟缓，不愿做家务劳动、外出，但生活尚能自理；先后就诊于当地医院，头颅MRI示脑室旁长T₁、长T₂信号，诊断为'脱髓鞘病'，后上述症状进行性加重，患者几乎无自主言语，主动运动明显减少，可长时间保持某种姿势不变换体位，常反穿衣服、衣冠不整外出，生活不能自理。既往体健。神经系统体检（2006年8月23日）：血压90/60 mmHg，意识清楚，近期记忆力减退，远期记忆力相对保留，时间定向力差，空间定向力正常，计算力明显减低，余未见阳性体征。

辅助检查：MMSE评分17分（初中文化）。头颅MRI（2006年8月25日）示双侧放射冠区大片状长T₂、长T₁信号，DWI示其内多发小点状高信号，ADC信号偏低。2个月后复查头颅MRI与之前病灶变化不大。脑电图示轻度异常，漫步稍多（前部导联以额叶为著，后部导联以右侧为著）。脑脊液生化：蛋白0.63 g/L，葡萄糖2.8 mmol/L，氯化物120 mmol/L。血、尿毒物阴性。芳基硫酸脂酶A检查阴性。骨髓穿刺活体组织检查（活检）结果正常。行脑组织活检（2006年10月16日），病理报告为脱髓鞘病变伴神经元退行性变。

治疗经过及随访：住院期间给予大剂量维生素、盐酸多奈哌齐片、尼莫地平片治疗，出院时智能未见明显改善。出院后逐渐出现小便失禁、反复癫痫发作、卧床、消瘦，发病3年后患者过世，未行CSF1R基因检查。

三、先证者弟弟临床资料

先证者弟弟，39岁。目前暂无不适主诉。2015年临床心理学评估正常，头颅MRI提示双侧额叶、左侧侧脑室旁散在小缺血灶、腔隙性梗死灶及软化灶，基因检测证实携带CSF1R突变基因。仍在继续随访观察中。

四、家系调查

该家系4代共3例患者，先证者在家系图中编号为Ⅲ₃（家系图见图3）。第2代发病年龄为60岁，发病至死亡时间5年。第3代发病年龄为36~41岁，发病至死亡时间2~3年。先证者姐姐编号为Ⅲ₁，未行基因检测。先证者的弟弟编号为Ⅲ₅，目前37岁，查出携带有突变基因，尚未发病;Ⅲ₇和Ⅲ₈均未检测出致病基因。第4代：Ⅳ₁，30岁，携带突变基因，尚未发病;Ⅳ₂未检测出致病基因；Ⅳ₃、Ⅳ₄、Ⅳ₅、Ⅳ₆和Ⅳ₇均未行基因检测。

图3 遗传性弥漫性脑白质病变合并球状轴索一家系系谱图

Figure3 Pedigree tree of the hereditary diffuse leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids

五、基因检查结果

先证者和其弟弟、外甥女的基因检测结果均显示：在CSF1R基因18号外显子区域发现1处杂合突变点：c.2381T>C（p.I794T），导致异亮氨酸突变为苏氨酸，导致错义突变，使肽链合成提前终止（图2）。经遗传分析显示，该家系符合常染色体显性遗传特征。

讨论

HDLS是一种罕见的常染色体显性遗传性中枢神经系统白质病变，最初在瑞典被提出^[3]。2012年Rademakers等^[1]确定CSF1R基因为该病致病基因，位于5q32染色体，含22个外显子，其编码的CSF1R蛋白为含972个氨基酸的多肽，是Ⅲ型酪氨酸激酶受体，属于血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor）受体家族，主要影响单核巨噬细胞、神经胶质细胞的增值和分化^[4,5]。CSF1R激酶结构域改变，可影响其二聚体结构和细胞表面分子表达。目前有研究表明，突变的CSF1R激酶无活性，可影响下游靶点的磷酸化，进而小胶质细胞增殖分化受阻，导致脑白质病变^[6]。病理学特点包括轴索球样体形成、髓鞘脱失、轴索破坏和胶质细胞增生，尤其在肿胀轴突中球样体形成，是HDLS组织病理学特征性表现^[7,8]。

至今，国内外已报道了25种CSF1R基因致病突变位点，包括点突变、错义突变、移码突变等^[9,10,11]。目前，国外已有第12~22外显子的突变报道^[12,13,14],国内仅报道1个20号外显子致病家系^[2],而我们的家系为第18号外显子c.2381T>C（p.I794T）错义突变所致，该突变位点亦曾被美国和日本所报道^[8,15]。HDLS家族性和散发型病例均有报道，临床表现具有明显的异质性。该病发病年龄8~75岁^[1,3,16],平均发病年龄28~53岁，主要以认知障碍、运动功能丧失起病^[17],逐渐累及锥体外系、锥体束、小脑系统，病情进展迅速，发病1~3年内即不能独立生活。疾病后期，几乎所有患者均表现为情感淡漠、小便失禁、癫痫、吞咽困难、卧床。即便是相同的基因型，也存在临床表现异质性，我们的家系和日本2013年所报道的患者基因突变位点相同，但前者以情感淡漠、性格改变起病，而后者主要表现为共济失调^[18]。我国所报道的20号外显子突变家系中，患者的临床表型也并不一致，表现为智力减退，姿势步态不稳、记忆减退，口齿不清，肌张力增高等，而并非以情感淡漠起病^[2]。HDLS基因型和表型的不一致，给临床诊断带来困难，需要进一步深入研究探讨。关于治疗方面，曾有报道予甲泼尼龙1 000 mg/d冲击治疗3 d，患者症状无改善，目前尚无有效治疗药物^[18]。

我们报道的HDLS家系为基因检测确诊病例，有特征性的影像学表现。该家系并非通过脑活体组织病理检查确诊，但是基因型和病理的相关性已经提高了诊断的精确性^[19,20]。然而，更值得关注的是，神经影像学的表现为该病的诊断提供了有力证据。目前有关研究表明HDLS的特征性影像学表现为双侧侧脑室体旁及半卵圆中心区DWI持续高信号，尤其在疾病进展期常见^{[1, 9, 21,22]}。胼胝体萎缩常合并有胼胝体膝部和或压部T₂加权像高信号，被认为是HDLS早期特征性的病变^[23,24,25]。1例携带CSF1R基因家系的回顾性研究表明，患者的头颅MRI白质病变形式多样，包括局部、多发和整体融合。但是这些在疾病早期的脑白质局部或微小病变，缺乏诊断特异性^[9]。有研究表明，患者DWI矢状位的多发斑点状病灶，类似于脑卒中，但这种沿着轴突纤维的线状高信号又与U形纤维不同^[26]。脑白质DWI持续高信号的机制目前仍不清楚，但有研究者提出系神经细胞脱髓鞘或鞘内水肿限制了水分子运动，最终导致细胞毒性水肿^[26,27]。细胞外水分子的限制可以在神经细胞退化早期的某特定阶段被观察到^[21]。所以，脑白质高强度、长时间的损伤，被认为与神经细胞退行性变所致的细胞毒性水肿相关。相反，缺血性卒中水分子弥散受限一般只见于疾病早期的数天。有研究通过核磁共振波谱分析（nuclear magnetic resonance spectroscopy）得出结论，HDLS患者脑组织中乳酸水平的降低和肌醇水平的升高，归因于活化的胶质细胞，而非缺血性损伤^[22]。

值得注意的是，因HDLS临床表现的异质性，易被误诊为常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、皮质下动脉硬化性脑病、痴呆、多发性硬化、迟发性脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良等白质病变。其中，CADASILA和皮质下动脉硬化性脑病影像学也可表现为融合性脑白质损害和弥散受限。CADASIL以显著的颞叶受损和外囊区白质受损为特点，与HDLS脑白质损害分布明显不同^[28,29]。皮质下动脉硬化性脑病白质损害分布与HDLS相似，但病情一般进展缓慢，同时，胼胝体萎缩是HDLS的特征性表现，但很少见于CADASIL和皮质下动脉硬化性脑病。我们的研究表明，在疾病早期，如果对患者只行1次头颅DWI检查，很容易被误诊为脑梗死。因此，头颅MRI的纵向评价对于HDLS的诊断尤为重要，脑室旁白质DWI持续高信号可提示HDLS。

总之，我们报道了1个通过基因确诊的HDLS家系。神经影像学联合基因检测提高了该病的确诊率。对于有性格改变、认知障碍等表现，同时合并双侧侧脑室体旁、半卵圆中心区DWI持续高信号的患者，如有家族史，应高度怀疑HDLS，行基因检测可确定诊断。

参考文献略