儿童精神麻醉药品的应用及管理
目前药事管理上更多关注抗菌药物、中成药、生物制剂等等，对儿童的专科药品关注度不够。例如：儿童内分泌疾病用药，精神麻醉药，包括注意缺陷多动障碍（ADHD）等等，关注度需要继续加强，才能把药用好、管好，保证患者的用药安全。
第一部分：哌甲酯会不会成瘾？
国际上关于麻醉药品和精神药物使用的公约指出，要严格控制、管理和使用。我国法律规定，《中华人民共和国药品管理法》、《处方管理办法》、《麻醉药品和精神药品管理条例》及《卫办医政函【2011】1120号》文件，明确指出了哌甲酯缓释剂用于ADHD时，可以延长到30天。制定公约的意义在于保障合法需求，防止非法滥用。
1、什么是药物成瘾？
药物成瘾是一种机体反复与药物接触引起的慢性复发性脑病，其主要特点是强迫性药物使用、持续性渴求状态和对药物渴求控制力的减弱。一方面表现为躯体依赖，也称生理依赖，一旦停止使用该药物，生理功能就会发生紊乱，出现一系列严重反应，称为戒断综合征。另一方面表现为耐受性增加，由于躯体对成瘾物质产生了耐受性，需要不断加大剂量，才能够避免“发瘾”，越陷越深。
2、药物成瘾的机制复杂，相关因素多
精神兴奋药物成瘾相关机制机理复杂，涉及前额叶皮质、蓝斑核、苍白球、中脑腹侧被盖区、伏隔核、海马等中枢神经系统多个脑区，有着生物、心理、社会学基础。成瘾不仅仅是一种生理性过程，更是一种特定的行为表现，即对成瘾物质使用失去控制、具有强迫性觅药行为(动机增强)。成瘾相关的社会环境因素包括：家庭因素、治疗者与成瘾者的关系、治疗环境、朋友伙伴、工作环境等。
3、哌甲酯的作用机制具有潜在成瘾性，临床治疗可能引起成瘾的因素有：
（1）给药途径。如果是注射用药，因为不能形成稳定的血药浓度，成瘾增加；
（2）药物剂型。缓释剂型（一种缓慢平稳的释放方式）会降低成瘾的风险，速释剂型成瘾的风险会比缓释剂型要高；
（3）给药剂量。口服的治疗剂量，哌甲酯不容易成瘾；
（4）其他因素。剂量不够，或者超过医嘱的剂量，成瘾也会增加；
（5）个体差异及环境的因素，如家庭，朋友伙伴等等。
缓释剂与速释剂相比，主要浓度变化，一项研究比较它们的血药浓度。哌甲酯缓释制剂36mg一天一次口服给药，一开始达到平稳状态；速释普通片10mg一天三次口服给药，波动比较大（见图1），从而，持续释放的控释制剂可使哌甲酯的血药浓度平稳上升。
图1
4、与速释哌甲酯相比，缓释哌甲酯的成瘾风险更低
一项研究，纳入12名健康成年受试者，随机服用单剂量速释哌甲酯40mg和缓释哌甲酯90mg，旨在评估哌甲酯的滥用潜力是否受到口服给药系统差异的影响、长效制剂的滥用可能性是否低于速释制剂。
研究结果显示：因为缓释哌甲酯血药浓度平稳，受试者无感受到药物作用和喜欢药物作用的倾向，所以与服用速释哌甲酯的受试者相比，缓释哌甲酯的成瘾风险较低，被滥用的可能性也更低（见图2）。
图2
哌甲酯的强化效应与其血药浓度的迅速变化和多巴胺的快速增加有关（如静脉注射或吸入式给药），而治疗效应则与血药浓度缓慢上升和多巴胺水平平稳上升（如口服给药所达到的水平）有关。缓释哌甲酯单剂药效可平稳持续12小时。渗透泵缓释剂装置外壳包裹哌甲酯，哌甲酯上午剂量通过激光微孔被缓慢推着释放，紧接着是下午剂量，后面的是推进剂，吸水后缓慢膨胀，外壳不溶于水。这样就可以获得平稳的血药浓度。（见图3）
图3
一项对照研究纳入303例ADHD患者和219例无精神疾病史及家族史的受试者作为对照，平均年龄16.3岁，获得其终生兴奋剂处方数据和有关物质使用障碍(SUDS)和尼古丁依赖(ND)的数据，旨在调查兴奋剂的使用如何影响ADHD患者的SUDS和ND。接受兴奋剂治疗的患者依据不同的用药轨迹被分为三个亚组(晚期-中等剂量，n=91；早期-中等剂量，n=51；早期-高剂量，n=103)，未接受兴奋剂治疗58例。
结果显示：与未接受兴奋剂治疗相比，早期-高剂量兴奋剂治疗的ADHD患者物质使用障碍风险更低。（见图4）。
图4
以上从药物的剂型、血药浓度变化及早期高剂量使用兴奋剂治疗ADHD患者角度阐述了合理正确使用兴奋剂不会成瘾证据。行政管理也会降低兴奋剂的成瘾性。
5、对精神麻醉药品的严格管理极大地降低了滥用/成瘾的风险
国家对精神麻醉药品的严格管理极大地降低了滥用/成瘾的风险。以深圳市儿童医院为例缓释哌甲酯院内管理流程（见图5）。
图5
深圳市儿童医院对于ADHD患者应用哌甲酯治疗严格管理。患者或者家长出示相关的证明文件，医生开具红色的麻醉、第一类精神药品的处方。ADHD患者根据病情需要，最多可一次开具30天的量，然后到药房取药，再注入电脑，建档等等。
小结：ADHD患者应用哌甲酯治疗时，遵医嘱合理用药不易导致成瘾。多国ADHD指南推荐：如果担心药物滥用的潜在风险，应使用缓释哌甲酯。哌甲酯的足疗程规范治疗可降低ADHD患者后期发生物质滥用的风险。
第二部分：哌甲酯目前使用现状
1、我国有2300万儿童和青少年患有ADHD，但就诊率不足10%
2018年一项研究结果显示，中国儿童青少年ADHD整体患病率估算为6.3%，较高。2017年发表的一项meta分析显示，预计我国ADHD儿童和青少年2300万人，群体庞大。但受我国儿童精神科的医生缺乏，儿童精神病房缺乏等因素的影响，目前我国ADHD患者的就诊率仅10%，相当于每10个ADHD患儿中只有1个会选择到医院或相关机构就诊。即便在确诊为ADHD的孩子里，也仅有1/3 左右的患儿会选择接受正规的治疗。然而，ADHD并不会随着年龄的增长而自动消失，大多数ADHD的相关症状会持续到成人期，并有可能出现对立违抗、品行障碍等共病，严重危害患者的学习、生活和工作。
2、我国精神卫生资源现存在卫生系统转诊流程不畅，地域分布不均衡、亚专科发展滞后等问题
我国现状是无需通过全科医生转诊，即可直接到专科医生就诊，患者通常直接去上级医院咨询门诊专家。因此，大部分ADHD患者集中在上级医院，寥寥可数的专科医生必须处理那些本可以由全科医生处理的病例。
3、关注治疗药物的不良反应
在4个安慰剂对照、双盲试验中，缓释哌甲酯组儿童及青少年受试者报告率不少于1%的不良反应。儿童和青少年急性试验（最长18周）中托莫西汀相关的常见不良反应（至少2%托莫西汀治疗患者报告出现反应，多于安慰剂组）。缓释哌甲酯不良反应发生率相对托莫西汀低。正确认识、防范及妥善处理药品不良反应，是医生、药师及患者的共同职责。
小结：我国ADHD患病率高，就诊率低，药物治疗的不良反应值得我们关注。
第三部分：如何管理哌甲酯制剂？
1、ADHD患者群体庞大，我们用药的数据是怎么样呢？
以深圳市儿童医院用药数据为例说明， 2017、2018、 2019年这三年，哌甲酯用量是节节攀升， 2017、2018年用药量分别是16,000盒和24,000盒，处方从6000多张增加到13,000多张。到2019年，处方增加到15,000多张，这个增长的幅度比较大，特别是2018年比2017年处方增长一倍。处方量和用药量的增长主要来源于患者群体的不断增长，这个变化既可能与社会公众对ADHD的疾病认知不断提升有关，也有可能受社会经济水平不断提升的影响。但无论是什么原因，患者数量的增多、处方量的增多都带来了大量的数据沉淀，如何从庞大的诊疗和用药数据中提取出有用的信息，并用于ADHD患儿的识别、诊断、治疗和不良反应的管理，将会成为接下来颇具挑战的一项工作。
2、面对用药量大，用药群体庞大，药师有什么方法把药管好？
（1）首先是规范用药；
（2）设置前置审核条件，如：用药指征，诊断条件，量表评估设置基础值，达到分值如何，达不到分值如何；
（3）病人的管理，包括建档、随访、追踪等等。
（4）做好科普宣教，处方点评要跟上，培训也要到位，有条件的可以开ADHD药师门诊，服务于广大ADHD患者及家长群体。利用信息化手段为患者或者家长开展科普宣教，因为现在的就医的患者多，医疗资源有限，不能充分沟通用药方法及注意事项，药师就要利用信息化的手段，把用药知识说清楚，说明白。
（5）哌甲酯是特殊药品，要按照第一类精神药品去管理，这是跟麻醉药品的管理力度是一致的。
总结
正确合理的使用缓释剂型哌甲酯一般不会上瘾。由于我国ADHD患病率是比较高，治疗率比较低，我们应该重点关注药品不良反应。最后强调要充分发挥药师的作用，严格科学的管理，为患者做更好的医疗服务工作。
作者：陈泽彬教授
编辑：于淼
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