2型糖尿病最重要的降糖药物：二甲双胍（史上最详细介绍）
二甲双胍应用于临床已有60余年历史，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一，为全球防控糖尿病的核心药物。
二甲双胍是治疗2型糖尿病（T2DM）的首选药物和全程药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中。
2、治疗糖尿病
二甲双胍可降低T2DM患者的FPG（空腹血糖）及PPG（餐后血糖），可使HbA1c下降1.0%～2.0%。
与其他口服降糖药作为一线治疗相比，以二甲双胍作为一线治疗的患者，加用第2种口服降糖药或需要联合胰岛素治疗的时间最晚。
3、预防糖尿病
二甲双胍能够减少糖尿病前期人群发生糖尿病的风险。
强化生活方式干预和二甲双胍（850mg，2次/d）治疗，3年内T2DM的发生率分别降低58%和31%。
特别提醒：目前我国尚未批准二甲双胍用于预防糖尿病。
4、减重效果
中国新诊断T2DM患者经二甲双胍单药治疗16周，正常、超重、肥胖患者的体重分别下降1.47kg、2.81kg、2.92kg。
磺脲类、胰岛素等药物的使用可增加患者体重，联合二甲双胍可减轻上述药物对体重增加的影响。与单用胰岛素治疗相比，二甲双胍联合胰岛素治疗体重少增加2.28～3.85kg。
5、降糖机制
作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；
作用于肌肉、脂肪：改善肌肉糖原合成，增加对葡萄糖的摄取和利用；
作用于肠道：抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，提高GLP‐1水平；
激活AMPK，改善肌肉、脂肪、肝脏的能量代谢。
降糖外作用
1、改善血脂的作用
二甲双胍可显著降低T2DM患者血浆TG、LDL‐C及TC水平，但对HDL‐C改变不明显。
2、心血管保护作用
二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰岛素抵抗（IR），降低基础和负荷后胰岛素水平，起直接或间接的心血管保护作用。
使用二甲双胍的肥胖T2DM患者的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%。
4、治疗多囊卵巢综合征（PCOS）
二甲双胍可降低血浆胰岛素水平，降低雄激素水平，提高雌二醇水平，改善PCOS患者的多毛症，使月经规律、诱导排卵。
特别提醒：目前国内尚未批准二甲双胍用于多囊卵巢综合征。
5、抗肿瘤作用
二甲双胍可激活AMPK通路，可抑制肿瘤的发生发展。
多项荟萃分析结果显示，二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌、乳腺癌等癌症风险降低相关。
最小、最大和最佳剂量
1、常用剂型
普通片、缓释片可在进餐时服用或餐后立即服用。肠溶片餐前半小时服用。
相对于普通片剂而言，缓释制剂一天一次可能具有更好的胃肠道耐受性，可提高患者的用药依从性。
从二甲双胍普通片转换为缓释片时，推荐相同剂量转换。等剂量二甲双胍缓释片1次/d与普通片2次/d或3次/d降低HbA1c能力相当。
2、最小、最大及最佳剂量
二甲双胍起效的最小推荐剂量为500mg/d，最佳有效剂量为2000mg/d。
普通片可用的最大剂量为2550mg/d，缓释剂型推荐最大用量为2000mg/d。
500mg/d二甲双胍可降低HbA1c0.6%，2000mg/d可降低HbA1c2.0%，且胃肠道反应与1000mg或1500mg无明显差异。
3、剂量调整
二甲双胍的剂量调整原则为“小剂量起始，逐渐加量”。
开始时服用500～1000mg/d，1～2周后加量至最佳有效剂量2000mg/d或最大耐受剂量。
可根据患者状况个体化治疗，通常每日剂量1500～2000mg，分2～3次服用。
4、二甲双胍应尽早足量使用以维持更长的达标时间
在500～2000mg/d剂量范围之间，二甲双胍疗效呈剂量依赖效应。
在新诊断T2DM患者中，二甲双胍（2000mg/d）单药治疗可在4年内使受试者平均HbA1c水平维持在7%以下。
联合用药
1、二甲双胍联合磺脲类药物的疗效
二甲双胍可改善胰岛素抵抗，减少肝糖输出；磺脲类药物（格列美脲）可促进胰岛素分泌，两类药物联合，作用机制互补。
2、二甲双胍联合格列奈类药物的疗效
格列奈类药物（瑞格列奈）属于餐时促胰岛素分泌剂，与二甲双胍联用具有协同作用。
在二甲双胍联合磺脲类药物且低血糖发生风险较高时，可考虑选用二甲双胍联合格列奈类药物。
3、二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物的疗效
二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物（吡格列酮）可显著改善胰岛功能和胰岛素抵抗（IR）。
IR严重的患者可考虑二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物的治疗方案。但联合治疗药物的不良反应（体重增加、升高LDL‐C）高于单用二甲双胍。
4、二甲双胍联合α‐糖苷酶抑制剂的疗效
二甲双胍与α‐糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）联合，可兼顾FPG和PPG。
超重T2DM患者在二甲双胍疗效不佳时，加用阿卡波糖能更好控制HbA1c、FPG和体重。
这两种药物都有一定的胃肠道不良反应，联合应用可能增加胃肠道不良反应。
二甲双胍和磺脲类联用的降糖疗效优于二甲双胍和阿卡波糖联用。
5、二甲双胍联合DPP‐4抑制剂的疗效
二甲双胍与DPP‐4抑制剂（沙格列汀，沙格列汀）的联合治疗，可针对T2DM不同的病理生理缺陷，发挥机制互补、协同增效的降糖作用。
若患者无禁忌证或不耐受，在二甲双胍单药足量治疗3个月疗效不佳时，可考虑开始联合DPP‐4抑制剂治疗。
6、二甲双胍联合GLP‐1受体激动剂的疗效
二甲双胍联合GLP‐1受体激动剂（利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉鲁肽），可进一步降低FPG和HbA1c，提高血糖达标率，改善胰岛β细胞功能和IR，降低体重和SBP，且不增加严重低血糖发生的风险。
利拉鲁肽联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍降糖疗效相当，前者体重和血压显著降低，低血糖发生风险减少，但患者对二甲双胍联合利拉鲁肽治疗所导致的胃肠道反应的耐受性更差。
7、二甲双胍联合SGLT‐2抑制剂的疗效
SGLT‐2抑制剂（达格列净、恩格列净和卡格列净）可有效抑制肾脏近曲小管SGLT‐2的活性，减少肾小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，从而降低血糖。
二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者加用SGLT‐2抑制剂可进一步改善血糖，显著减轻体重及改善血压。
8、二甲双胍联合胰岛素的疗效
口服降糖药联合治疗血糖控制不佳的T2DM患者启动胰岛素治疗后应保留二甲双胍。
与胰岛素单药治疗相比，二甲双胍联合胰岛素可进一步降低HbA1c，减少胰岛素用量、体重增加和低血糖风险。
二者联合可能与心血管疾病和肿瘤风险下降相关。
特殊人群用药
1、在心力衰竭患者中的应用
二甲双胍本身不会导致心力衰竭，也不会对心力衰竭患者造成不良影响。二甲双胍的治疗还可能与糖尿病患者心力衰竭和死亡发生风险的减少有关，与伴心力衰竭糖尿病患者的存活率提高相关。
如果肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的充血性心力衰竭患者，但禁用于急性和不稳定性心力衰竭的患者。
2、在65岁以上老年患者中的应用
对于肾功能正常的老年T2DM患者，二甲双胍仍是一线首选用药，并没有具体的年龄限制。
3、在儿童和青少年糖尿病患者中的应用
二甲双胍可用于10岁及以上T2DM儿童或青少年，每日最高剂量不超过2000mg，不推荐用于10岁以下儿童。
4、患者造影前停用二甲双胍及恢复服用时间
eGFR＞60ml/（min·1.73m2）患者，在检查前或检查时必须停止服用二甲双胍，在检查完成至少48h后且仅在再次检查肾功能无恶化的情况下才可以恢复服用。
向血管内注射碘化造影剂可能导致肾功能衰竭，引起二甲双胍蓄积和增加乳酸酸中毒的风险。
安全性
1、二甲双胍禁忌证
中度和严重肾衰竭或肾功能不全［CrCl＜45ml/min或eGFR＜45ml/（min∙1.73m2）］；
可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性或慢性疾病的恶化），如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死、休克；
严重感染和外伤、外科大手术、低血压等；
已知对盐酸二甲双胍过敏者；
急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的DKA（DKA需用胰岛素治疗）；
酗酒者；
接受血管内注射碘化造影剂者，可暂时停用本品；
维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。
2、二甲双胍胃肠道反应与剂量的关系
二甲双胍引起的胃肠道反应发生多出现在治疗早期（绝大多数发生于前10周），多数患者随着治疗时间的延长，可逐渐耐受或症状消失。
如果二甲双胍增加剂量后发生严重胃肠道反应，可降至之前的较低剂量，耐受后再尝试增加剂量。二甲双胍缓释剂型可能具有更好的胃肠道耐受性，如患者不能耐受普通片，可试用缓释剂型。
3、二甲双胍对维生素B12吸收的影响
长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平下降。
虽然二甲双胍可导致血清维生素B12水平降低，但可改善细胞内维生素B12代谢。
长期使用二甲双胍者可每年测定1次维生素B12水平，如缺乏应适当补充维生素B12。
4、二甲双胍与肝肾损伤
二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环，几乎不与血浆白蛋白结合，不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，在体内也不降解。因此，二甲双胍无肝毒性。
二甲双胍主要以原形经肾小管从尿中排出，清除迅速，12～24h约清除90%。二甲双胍肾脏清除率约为肌酐清除率的3.5倍。因此，二甲双胍本身对肾脏没有损害。
但在肾功能不全患者中，二甲双胍的肾脏清除率下降，清除半衰期延长，导致血浆二甲双胍浓度上升，乳酸性酸中毒风险增加，因此肾功能不全患者在使用二甲双胍时，需根据肾功能情况调整使用剂量或停用。
5、二甲双胍与乳酸酸中毒
目前尚无确切证据支持二甲双胍使用与乳酸酸中毒有关，肝、肾功能正常患者长期应用并不增加乳酸酸中毒风险。
肾功能正常患者使用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险，且二甲双胍发生乳酸酸中毒的几率不高于其他口服降糖药。
6、二甲双胍与认知功能
研究显示，二甲双胍可通过AMPK信号通路激活下游神经干细胞中的非典型蛋白激酶C（aPKC）‐CBP通路，促进新神经元的生长，或对神经系统损伤有修复作用。
回顾性队列研究提示，T2DM患者发生的帕金森风险是非糖尿病患者的2.2倍，其中单独使用磺脲类药物治疗的患者风险增加了57%，但磺脲类药物与二甲双胍联用者的风险未见增加。
药物相互作用
1、下述情况建议密切监测血糖并调整二甲双胍和/或相互作用的药物剂量：
使用地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素等经肾小管排泌的阳离子药物，会影响肾功能或二甲双胍分布。
2、下述情况需密切监测血糖：
同时服用噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等可引起血糖升高的药物。而在这些药物停用后，要密切注意低血糖的发生；合并服用氯磺丙脲的患者在换用二甲双胍的最初2周要密切监测血糖，氯磺丙脲在体内有较长滞留，易发生低血糖。
3、二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向。
4、树脂类药物（如苏合香、血竭、乳香等）与二甲双胍合用会减少其吸收。