某天主任查房问住院医师小 V ：左氧氟沙星说明书有推荐 qd 的，也有推荐 bid，请问有何差别，哪个更合理？小 V：应该严格按说明书执行，我院口服片剂为 bid 的，针剂为 qd 的。qd 与 bid 差别应该不大，效果差不多吧。左氧氟沙星（以下简称「左氧」），为喹诺酮类抗菌药物，通过抑制细菌 DNA 复制、转录、修复和重组所需的 DNA 旋转酶与拓扑异构酶而发挥抗菌作用，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点。通过「临床用药 APP」查阅到左氧说明书有 300 种，用法的确比较凌乱。- 某原研左氧片剂 0.5 g：左氧口服制剂的常用剂量为 250 mg 或 500 mg 或 750 mg，每 24 小时口服一次。
- 某原研左氧片剂 0.1 g：成人一次 0.1 g(1 片)，一日 2～3 次。病情较重者，最大剂量可增至一日 0.6 g(6 片)，分 3 次口服。
- 某左氧胶囊 0.1 g：成人每日 0.2 g～0.3 g(2～3 粒)，分 2～3 次口服。病情较重者，每日最大剂量可增至 0.6 g(6 粒)，分 3 次口服。
- 某左氧注射液 0.2 g：静脉滴注，成人每日 400 mg，分 2 次静滴。重度感染患者及病原菌对本品敏感性较差者 (如绿脓杆菌)，每日最大剂量可增至 600 mg，分 2 次静滴。
各家药品说明书给药频次不一，国产仿制药说明书标注的给药频次每日 2 次的概率较高，甚至连原研左氧片剂的推荐频次有 qd 也有 bid、tid 之分，那么哪种给药频次更合理呢？主任观点：左氧应该 qd 使用，bid、tid 不合理！（希望大家看过本文之后不再雾里看花、水中望月，不再有此纷扰，从此有一双慧眼，看得清清楚楚明明白白真真切切。）喹诺酮类药物属于浓度依赖性抗菌药物，杀菌效果、临床疗效与药代动力学/药效学（PK/PD）参数密切相关。其 PK/PD 的评价指标为血药峰浓度/最低抑菌浓度比值（Cmax/MIC）与血药浓度-曲线下面积/最低抑菌浓度比值（AUC0-24/MIC）（图 1 ）。
图 1 不同剂量方案下的浓度时间曲线（A 为 qd，B 为 q8 h）
Preston 等 1998 年在 JAMA 上发表研究，指出左氧的 Cmax/MIC 可预测临床疗效及细菌清除率（P<0.001），Cmax/MIC 达到 12.2 可达到满意的临床疗效及微生物清除，而 Cmax/MIC 与 AUC0-24/MIC 高度相关（r = 0.942）。在同样的每日剂量情况下，qd 方案与 q12 h 或 q8 h 方案相比较如图 1 所示，显然可以达到更高的 Cmax，从而达到更好的临床疗效。左氧作为浓度依赖性抗生素，更高的血药浓度预示着更好的杀菌活性，qd 方案可提供更好的杀菌效力并维持感染部位的有效杀菌浓度，qd 方案可缩短疗程，降低左氧的亚抑菌浓度（sub-MIC）暴露，从而减少耐药的产生。所以 2016 年中国 CAP 指南与 2019 年美国 IDSA/ATS 的 CAP 指南对左氧一律推荐 qd 的，并无 bid、tid 这种「非主流」的用法。1、 产品说明书是推荐 bid、tid 但医嘱 qd，是否会有医疗风险？其实避免或减少医疗风险的最佳手段是合理用药，严格掌握适应症、禁忌症。在一些非细菌性感染患者中应避免使用抗菌药物，如以病毒性感染为主的呼吸道疾病「上感」、急性支气管炎等疾病中避免使用喹诺酮类等抗菌药物。部分左氧说明书没有及时更新，临床医师只要严格掌握适应症、禁忌症及给药剂量，根据指南文献作出适当变通合理调整，并在使用过程严密观察，早期发现及时处置不良风险，相信可将医疗风险最小化。说明书、指南与临床用药不符，必然存在一定的医疗风险甚至法律风险，这看似是个简单的医学问题 ，但这又是个复杂的社会问题，建议用药前与患者充分沟通说明，权衡利弊。2、既然 bid、tid 不合理，说明书为何不更新？说明书改动更新需要严格的手续，需要时间与精力，相信未来说明书会与国际接轨，更加规范合理。3、左氧分次给药是为了减少不良反应风险，这正确吗？这种说法并无依据。1998 年 Preston 等的研究发现常规剂量的左氧对中枢神经系统、皮肤与胃肠道的不良反应与药物暴露测量值（包括峰浓度、谷浓度与 AUC）并无直接关联。根据原研药的产品说明书：不良反应的总发生率、类型和分布在使用左氧氟沙星 750 mg 每日一次、250 mg 每日一次、或 500 mg 每日 1 或 2 次的患者中类似。其实避免或减少药物不良反应的最佳手段是合理用药，严格掌握适应症与禁忌症，少用甚至不用药，所谓 less is more（少即是多、极简主义）。左氧有中枢神经兴奋、QT 间期延长、重症肌无力恶化等不良反应风险，可导致兴奋、失眠、烦躁、躁狂、抽搐、恶性心律失常等风险，对于癫痫、精神病、严重心脏病、卒中后肺炎、呼衰肺性脑病等患者应尽可能避免使用喹诺酮类，使用过程中也应严密观察。左氧主要通过肾脏代谢，老年及肾功能不全者患者排泄减慢，易导致药物蓄积，增加不良反应风险。4、400 mg/日、500 mg/日还是 750 mg/日？2014 年我国学者 G. Cao 等研究发现针对社区获得性肺炎（CAP）的主要病原菌，左氧可达到满意的 PK/PD 指标，750 mg qd 方案可提升临床及杀菌疗效，同时可降低亚抑菌浓度（sub-MIC）暴露，从而减少耐药产生。研究发现左氧 750 mg qd*5 天与 500 mg qd*10 天等效，支持左氧 750 mg qd*5 天方案静滴治疗重症肺炎，而 5 天方案疗程更短，暴露更低，费用更少，而且诱导耐药风险更小。需要注意的是，此研究推荐的人群是重症肺炎，而非轻症 CAP。2018 年 Jaruratanasirikul 等通过群体药代动力学研究发现左氧 500 mg qd 治疗肺炎链球菌感染通常已经足够，而治疗肺炎克雷菌感染优化暴露需要 750 mg qd 方案。2016 年中国 CAP 指南对于左氧的推荐用量是：
- 肺链 青霉素 MIC<2 mg/L 左氧次选，MIC ≥ 2 mg/L 左氧 0.5～0.75 IV qd；
5、既然喹诺酮类是浓度依赖性抗生素，理论都应该 qd 使用，为何环丙沙星却推荐 q12 h、q8 h 使用？环丙沙星的半衰期（t1/2）仅 4 h，而左氧为 6～8 h，由于环丙 t1/2 较短，血药浓度及组织浓度低，单次给药无法保证获得理想的 AUC0～24，所以推荐 q12 h、q8 h 使用 8。类似情况还有头孢曲松，虽然属于时间依赖性抗生素，理论上应该推荐 q12 h、q8 h 使用的，但是由于半衰期较长（8 h），所以一般推荐 qd 使用。2. 一日多次小剂量给药方案疗效较差且可诱导耐药；3. 应严格掌握用药适应症与禁忌症，达到治疗效果最大化，不良反应最小化并减少耐药风险。1. 李桂丹, 何心. 原研与国产仿制左氧氟沙星注射液说明书的对比分析 [J]. 中国药房, 2016, 27(25):3598-3600.2. Goodman & Gilman`s The Pharmacological Basis Of Threapeutics, 13th.3. Preston SL, Drusano GL, Berman AL, Fowler CL, Chow AT, Dornseif B, Reichl V, Natarajan J, Corrado M. Pharmacodynamics of levofloxacin: a new paradigm for early clinical trials. JAMA. 1998 Jan 14;279(2):125-9. doi: 10.1001/jama.279.2.125. PMID: 9440662.4. Cao G, Zhang J, Wu X, Yu J, Chen Y, Ye X, Zhu D, Zhang Y, Guo B, Shi Y. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of levofloxacin injection in healthy Chinese volunteers and dosing regimen optimization. J Clin Pharm Ther. 2013 Oct;38(5):394-400. doi: 10.1111/jcpt.12074. Epub 2013 May 24. PMID: 23701411; PMCID: PMC4285945.5. 中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断与治疗指南 (2016 版) [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016.39(4):1-27.6. Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, Cooley LA, Dean NC, Fine M J, Flanders SA, Griffin MR, Metersky ML, Musher DM, Restrepo MI, Whitney CG. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67. doi: 10.1164/rccm.201908-1581ST. PMID: 31573350; PMCID: PMC6812437.7. Jaruratanasirikul S, Jaspattananon A, Wongpoowarak W, Nawakitrangsan M, Thengyai S, Samaeng M. Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Modeling of Oral Levofloxacin. J Med Assoc Thai. 2018 Aug;99(8):886-92. PMID: 29947489.8. ' 专家共识 ' 编写组. 喹诺酮类抗菌药在感染病治疗中的适应证及其合理应用: 专家共识 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2009, 009(002):81-88.
