罕见病日 | 中国罕见病行业报告
自2015年以来，国家针对医药行业深入改革颁布了多项政策法规，涉及临床试验数据核查、一致性评价、审评审批改革、优先审评审批、CFDA（现NMPA）加入ICH、医保目录调整与谈判、试点4+7带量采购及全国扩容。改革步骤环环相扣，力度空前，拨开了医药行业最沉重的乌云，大量创新药临床及上市申请在2015年后喷涌而出，包括被“冷落”多年的罕见病用药领域。
罕见病虽然未有明确定义，但是在人口基数庞大的中国，实则并不罕见。因现实中各种因素叠加（医药研发、患者人群、医保支付等），导致大部分罕见病患者无药可用或无力承担治疗费用，患者家庭担负着沉重的经济和精神压力。
国家为解决罕见病患者的切实用药需求，多次在医药行业改革文件中提及罕见病用药领域：加速罕见病新药上市，在政策方面降低罕见病药物研发及临床试验门槛，推动罕见病用药进入医保目录以及简化市场准入流程，通过罕见病仿制药大幅降低患者用药负担。希望经过一系列的努力，落实并解决罕见病患者最关心的用药问题。
为帮助读者了解、研究罕见病市场，动脉网蛋黄研究院与艾美达共同撰写并发布了《中国罕见病行业报告》，本文摘取了报告的部分内容，尝试为读者展示国内外罕见病的机遇与挑战。
罕见病用药因政策“不罕见”
据统计，自2013年至今，相关部门共颁布的十余个政策文件，均涉及加速罕见病药物审评审批。2015年国务院发文《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，加快创新药审评审批：加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新。
第一批优先审评审批清单于2015年底正式公布，此后陆续公布34批清单；到2018年底，优先审评审批常态化更新。同时，临床急需境外罕见病药物加速审评审批；临床试验“默许制”正式执行，新药上市申请成为优先审评审批的“主角”；“时限优先”+“附条件上市”助力全球已上市罕见病新药入华。
在纳入优先审评审批的罕见病品种中，共有87个受理号。其中，制证完毕/已发批件的受理号53个。
通过对比CDE承办日期-优先审评审批公示日期时间差平均值，与优先审评审批公示日期到制证完毕/已发批件状态变更时间差平均值，可以看出优先审评审批在一定程度上加速了罕见病药物临床获批速度。
但是，详细看每一个罕见病品种受理号，可以发现承办日期距离优先审评审批公示日期较远的受理号（差值500天以上），在纳入优先审评审批后，完成审评审批速度相对较快。对于承办日期距离优先审评审批公示日期较近的受理号（差值200天内），在公示日期之后，仍然面临近平均300天以上才能完成审评审批工作的情况。当然，造成较长时间才能完成审评审批的原因是多方面的，例如：沟通环节复杂等因素。
优先审评审批虽然让罕见病及临床价值较高的药品申请从海量药品申请中脱颖而出，但是仍然面临在优先审评审批队列中进行排队以及各种因素导致的长时间完成审评审批。在这种情况下，临床急需境外新药加速审批和临床试验“默许制”的逐步落实，带来了相关所有品种快速上市的重磅“加速器”。
临床急需境外新药加速审批
2018年10月23日国家药监局和卫健委共同发布《临床急需境外新药审评审批工作程序》，其中药审中心建立专门通道开展审评，对罕见病治疗药品，在受理后3个月内完成技术审评；对其他境外新药，在受理后6个月内完成技术审评。上述时限不包括申请人补充资料所占用的时间。
2018年11月1日, 国家药品监管局药品审评中心发布公告《关于发布第一批临床急需境外新药名单的通知》,通知公布了第一批40个品种名单。2019年3月28日,国家药品监管局药品审评中心发布关于第二批临床急需境外新药的公示,对遴选出的30个境外已上市的临床急需境外新药名单。
第一/二批临床急需境外新药在中国上市品种
“默许制”后，优先将何去何从？
在临床试验“默许制”尚未落实前，优先审评审批在一定程度上缓解了罕见病申报临床试验和申报上市排队时间过长的问题；在“默许制”正式实施后，优先审评审批专注于缓解新药上市申报等待时间过长的问题，罕见病药品申报也因此获益。
2018年11月5日，CDE公布首批临床试验默示许可公示8个受理号。业内人士认为，这标志着药物临床试验审评审批“默许制”的落地，将加快医药企业的新药研发进程，加快新药上市，有利于创新型药企向前发展。
在2018年共有35个受理号被纳入优先审评审批，其中上市申请17个，临床申请18个；2019年截至10月30日，共有21个罕见病药物受理号纳入优先审评审批。
2016-2019.10.30罕见病药物CDE优先审评审批公示情况
门槛-罕见病药物研发及临床试验困难重重
世界范围内已确诊的罕见病超7000种，仅有不到10% 的疾病有已批准的治疗药物或方案，临床研究是罕见病用药（孤儿药）研发的一大瓶颈。在孤儿药开发领域，美国始终占据主导地位，我国刚刚起步。
长期以来，因国内对于孤儿药的法规不健全、产业政策缺乏、研发成本高等因素，开发孤儿药的收益较难预期，国内企业对研究或开发针对罕见病的药物也不感兴趣。我国针对罕见病药物研发支持政策已有较大的改善，但相关细则仍需逐步建立和落实。
2018年国家出台各项政策支持国外罕见病药品进入中国，境外企业在我国获批上市品种数量大幅增加，仅2018年就获批了10个药物。从国家药品监管局药品审评中心发布的两批临床急需境外新药名单来看，涉及66个品种，其中罕见病用药就占50%以上，共37个。
对于列入临床急需境外新药名单的品种，可按照《临床急需境外新药审评审批工作程序》提交相关资料，直接提出上市申请，且CDE建立了专门通道加快审评，对罕见病治疗药品，在受理后3个月内完成技术审评。在上述名单中，截止到2019年11月8日，陆续已有6个品种获批上市，省去了国内临床的时间，大大缩短了境外罕见病药物在我国上市时间。
境外已上市临床急需新药名单（一、二）中已获批上市的罕见病药物
未来很长一段时间内，我国罕见病用药将仍以进口为主。一方面，国际医药企业以“境外数据申请”上市，省去了在国内做临床的时间，大大缩短了境外罕见病药物在我国上市时间；另一方面，我国企业在开发罕见病药物临床方面也有多项利好政策，减轻企业负担。
如 2017 年 12月，原国家食品药品监督管理总局发布《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》（食药监药化管〔2017〕126号 ），文件进一步修订并明确了对治疗罕见病的药品注册申请予以优先审评审批，并允许在申报临床试验时即可提出减少临床试验病例数或免做临床试验的申请。
中美临床时长对比
总的来说，中国尚处于创新转型期，基础研究相对薄弱，转化能力不足；临床研究资源尚不充分、临床研究能力和数据质量尚需提升；罕见病药物临床研究单位数量少、经验缺乏；罕见病药物研发技术细则缺失等短板仍需慢慢补足
羁绊：罕见病用药市场准入仍有困难
纳入医保目录，是中国新药进入市场最快放量的重要途径。对于所有药品来说，终其所有努力，进入医保目录，意味着产品推广成功了一半，罕见病用药亦是如此。为让更多的罕见病新药纳入医保目录，国家医保局通过医保常规目录调整以及医保目录准入谈判两种方式，动态调整药品在目录中的进出。
2019年10月19日上午，国家医疗保障局党组成员、副局长李滔，在2019年中国罕见病大会上表示：2019年国家医疗保障局启动了药品目录调整工作，并于8月20日公布了常规准入阶段的调整结果，本次调整调入药品品种148个，调出150个，并确定了128个谈判的药品。
调整思路为补齐短板、优化结构、鼓励创新，特别是对罕见病的用药，在评审过程中组织了罕见病患者、专家和地方医保部门，听取各方的意见。
据统计，在我国已经获批上市的60种可治疗罕见病药品（以通用名计，获批适应症明确治疗某种罕见病）中，已有45种（以通用名计）被纳入了国家医保药品目录，适用于26种罕见病，其中2019年新准入目录的有6种，适用于原发性肉碱缺乏症、早发帕金森病等。2019年经谈判新纳入乙类目录有7种，适用于肺动脉高压、C型尼曼匹克病等。2019年谈判续约失败的治疗罕见病用药的是重组人干扰素β-1b。
对于通过医保谈判及常规目录调整纳入乙类目录的罕见病品种来说，或多或少有一定价格下降，降幅在10%-70%之间。虽然进入医保目录是产品市场准入最关键的一环，但是进入目录后，并不意味着销售额的井喷。
以重组人凝血因子VIIa、依维莫司和重组人干扰素β-1b为例，三个产品分别用于治疗血友病、结节性硬化症和多发性硬化，通过医保谈判降幅分别是10%、42%和30%。在2018年艾美达样本公立医院数据库中，重组人凝血因子VIIa销售额同比增长19.8%、依维莫司同比增长35.7%；重组人凝血因子VIIa最小值及单位销售量同比增长27.2%、依维莫司同比增长94.2%。
从以上数据可以看出，通过医保谈判降价进入目录后，三个药品在销售额方面稳步增加，销售量增长相对较高。但是销售额和销售量距离井喷仍有很大的距离。但在2019年续约谈判品种中，重组人干扰素β-1b续约失败。
在这样的情况下，即便进入医保后，罕见病用药的市场培育与推广均不可缺少，该有的临床医生和患者教育仍将继续。但是鉴于罕见病病种的特殊性，政府相关部门或可以在临床医生和患者教育方面有更多助力空间。
企业会以可持续盈利为先决条件，在正常运营的基础上才能规划更优质的产品上市。当然，会有企业已罕见病用药为切入点，进行产品线和品牌/口碑的转型，在这样的情况下，虽然罕见病药品盈利较少，但为企业树立良好口碑、社会效应以及培育各方资源，同时为其他品种的推广奠定基础。
但是，对于研发型创新药来说，若没有良好的价格保护，则有可能面临后续研发动力不足的问题。罕见病用药与常规用药不同，在价格方面需要找到一个平衡点，让企业和患者均能有希望共同前行。
疑问：降低罕见病患者用药负担到底由谁来解决
众所周知，罕见病患者用药负担非常重。由中国罕见病联盟牵头，北京协和医院共同发起，北京病痛挑战公益基金会协作，香港中文大学赛马会公共卫生与基层医疗学院负责实施的“2019年中国罕见病患者综合社会调查”显示，在本次调查的13235位患者中，几乎接近一半的患者家庭年收入在5万元以下（49.2%），其中包括了2.4%的家庭在2018年完全没有收入。平均来看，13235位患者家庭在2018年的家庭年收入为87969.5元。
其中，成人患者家庭在2018年的家庭年收入为88201.9元，而儿童患者家庭为90400.9元。
整体而言，受访患者2018年的医疗费用支出（包括直接与间接医疗支出以及与医疗相关的非医疗支出）大约是人均67528.77元；其中完全自费的金额为57900.77元，占总医疗支出的85.7%。其中，成年患者的医疗自费支出平均为50472.30元，占成年患者家庭年收入的57.2%；未成年患者的医疗支出平均为65245.90元，占家庭年收入的72.2%。未成年患者家庭的医疗负担要比成年患者的更重。
在11623名曾经或目前正在接受治疗的患者中，90.5%的人以药物治疗为主。在这样的大环境下，降低罕见病患者用药负担，成为了政府部门最关注的核心问题之一。
在2019年2月22日，财政部等四部门发布《关于罕见病药品增值税政策的通知》，自2019年3月1日起，对进口罕见病药品，减按3%征收进口环节增值税。增值税一般纳税人生产销售和批发、零售罕见病药品，可选择按照简易办法依照3%征收率计算缴纳增值税。
适用于降税政策的首批21个罕见病药品清单也同时公布，其中有多个药品用于治疗肺动脉高压疾病。同时，和儿童相关的戈谢病、庞贝病、高苯丙氨酸血症等相关治疗药物也在清单上。患者有望迎来降价利好。
2019年10月19日上午，国家医疗保障局党组成员、副局长李滔，在2019年中国罕见病大会上表示：“我们现在也在考虑，在现有基本医疗保障体系以外，正在研究探索罕见病用药保障的新机制、进一步提升罕见病保障水平的可行路径……同时将在大病保险、医疗救助政策上，进一步向罕见病患者倾斜。” 她表示，除对罕见病患者药品以外的其他医疗费用，符合条件的将全部纳入医保报销范围；对于一些贫困患者，还将通过大病保险、医疗救助获得帮助，以减轻患者的沉重经济负担。
不过，李滔亦指出，受国家经济发展和基金承受能力等因素的限制，目前还有一些价格非常昂贵的药品和治疗手段不在基本医疗报销的范围内，下一步国家医保局将采取多种措施着力提升罕见病的保障水平。
医保局的具体措施为：
一是健全医保药品目录动态调整机制，继续将罕见病用药纳入优先考虑范围，及时将符合条件的药品纳入目录；
二是继续开展目录准入谈判和集中带量采购，发挥团购的优势，争取进一步降低昂贵罕见病药品的价格；
三是加强与相关部门的协调沟通，在现有基本医疗保障体系以外，研究探索罕见病用药保障的新机制，进一步提升罕见病保障水平的可行路径；同时将在大病保险、医疗救助政策上，进一步向罕见病患者倾斜。
可以看出，医保局和财政部通过多种方式为罕见病患者降低用药负担。但是，在真实环境中，罕见病患者负担究竟如何？需要用数据说话。
医保报销能解决多少问题？
常规传统治疗罕见病的药物，用药负担与新技术、新产品对来来说，相对较低。本章节重点选取2017年和2019年新进入医保的罕见病药物，了解患者用药负担情况。
以成年人60kg为标准，计算下列药品单次或单日用药负担情况。不同罕见病用药负担出入较大，对于血友病来说，单次注射费用便接近3.5万元，即便是经过医保报销30%后，仍面临单次用药费用1万元左右，且根据说明书用法用量说明，初次注射本品后可能需再次注射，最初间隔2-3小时，以达到止血效果。
如需继续治疗，一旦达到有效的止血效果，只要治疗需要，可增至每隔4、6、8或12小时给药。对于患者来说，在医保报销后日均用药负担有可能在2-6万之间。
同时，部分罕见病用药费用较低，例如帕金森病(青年型、早发型)，医保报销30%后，月均用药负担在60-400元之间，对于家庭用药费用尚能承受。还有其他罕见病用药月均费用在1000-2200元之间（医保报销后）。
由此可见，因医保报销，患者承担费用大幅下降。但是也因医保资金问题，尚无法把罕见病所有药品均纳入其中。把罕见病药物纳入医保目录，涉及到预算影响冲击，纳入药品后将对医保资金产生何种冲击？在以上模型建立过程中，需要准确真实的患者数据，涉及到的罕见病发病率到底如何？患者容量及罕见病用药市场容量是否在预期范围内？若没有基础数据，不仅是企业无法顺利前行，医保部门也将举步维艰。在这样的环境下，利用互联网信息收集的便利性，可大大减少患者信息收集的繁琐工作。
政府利用这些数据，能更好的挖掘患者用药负担，若企业能利用这些数据，则可以更好的立项及寻找罕见病市场的蓝海，而非海市蜃楼，只见深坑不见底。
对于未纳入医保目录的罕见病用药，患者负担如何解决？
依靠仿制药降低用药负担？
在能够治疗罕见病的药品中，有很多同时可以治疗其他疾病的药品，或者说治疗常规疾病是药品的“本职工作”，而对罕见病提供“服务”，是“意料之外情理之中”。例如熊去氧胆酸，目前共有42家企业有生产批件，可以治疗胆囊胆固醇结石、胆汁淤积性肝病和胆汁反流性胃炎等；对于罕见病来说，是治疗先天性胆汁酸合成障碍。
此外，类似同时治疗常见病与罕见病的药品还有醋酸去氨加压素注射液、人凝血因子Ⅷ、凝血酶原复合物、替尼泊苷注射液等不同领域内的药品，且以上药品均已有多家仿制药上市。
有多家仿制药生产企业的品种，市场竞争较为充分，除原研药外，仿制药市场价格较低。仿制药竞争仅有1-2家的品种，市场竞争不充分，企业议价能力较强。
有一品种引起了我们注意：左旋多巴+卡比多巴，其仿制药由精华制药集团股份有限公司生产，卡比多巴25mg,左旋多巴0.25g/片剂最低价格为2.47元/片，默沙东原研价格为卡比多巴50mg,左旋多巴200mg/缓释片1.78元/片。价格倒挂现象值得深挖，但本报告不在此做深入研究。
对于尚未有仿制药上市的罕见病用药，如何降低患者用药负担？医保资金有限，无法把所有罕见病药物纳入其中；全国带量采购，也仅限于有仿制药的罕见病用药品种。那么，剩下的患者用药如何？
罕见病商业健康保险亟待上位
“2019年中国罕见病患者综合社会调查”显示，罕见病患者及家属希望政策对医保、罕见病专项基金、企业资助以及民间慈善捐赠有更多助力。
2019年中国罕见病患者综合社会调查结果
国家医保局正在努力通过医保谈判、带量采购降低罕见病用药负担。而企业和民间慈善捐赠也能在一定程度上帮助罕见病患者解决用药负担的问题。
2019年07月18日，中国健康促进基金会罕见病防治发展专项基金管理委员会在京成立。该专项基金作为国内支持罕见病防治发展的公益性基金，致力于推动罕见病筛查、诊断、治疗、教育、学术交流、孤儿药研发等一系列相关公益活动。
艾美达认为，唯有把罕见病用药以商业化运作，通过利益驱动，促使企业在罕见病用药方面加强研发，推进更多的药品上市，从经营的角度来完善解决费用问题，才是长久之计。在减轻患者负担的问题上，不光要靠政府和医药企业的努力，商业保险也应在其中发挥应有的作用。目前市场中，商业医疗险、重疾险、意外险等等产品均已非常成熟，但是针对罕见病就医费用却鲜有保险涉及。
据了解，目前市场中仅有一款消费型重疾险搭配指定罕见病就医费用。虽然针对罕见病就医费用的保险产品较少，但仍然提供了一个可以市场运作化的保险模式。此外，企业研发上市罕见病品种，或也可以和保险公司合作，探索多种模式，减少企业上市风险和降低患者用药负担。
当然，保险公司设置罕见病产品时，必要的基础数据更不可少，例如：流行病学、患者容量、市场空间，这些信息均需要在互联网助力下进行收集。保险公司或将在罕见病治疗领域内，发挥出更重要的作用。
“常见”罕见病市场现况
018年5月，国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局五部门联合公布《第一批罕见病目录》，收录了121种罕见病。根据流行病学文献报道和公开数据测算，在中国大陆，这121种罕见病约影响300万名患者。
多数罕见病属于遗传性疾病，通常病情较严重，伴有退行性病变，致死率较高。我国罕见病流行病学数据缺失，少许罕见病有流行病学报道。
对于部分罕见病，本报告以血友病和特发性肺动脉高压为例进行了市场调查。
血友病——罕见病大市场
根据Medgadget披露，2018年全球血友病药物市场约98.75亿美元，其中A型血友病药物市场占比约85%，即83.94亿美元，B型与C型血友病药物市场合计市场份额约15%，伴随着未来更多新治疗途径的药物不断上市，预计到2025年全球血友病药物市场将达到158.3亿美元。
目前，全球血友病药物主要相关公司有Shire、Novo Nordisk、Pfizer、Bayer、Sanofi、Roche Ltd、Grifols SA、Bioverativ Inc.、Octapharma、Aptevo Therapeutics、CSL Behring、Hoffmann-La Roche Ltd等。
根据Shire披露，2018年Shire（包含子公司Baxalta）、Novo Nordisk、Pfizer、Bayer、Sanofi、CSL分别占据着全球血友病药物市场份额约38%、15%、11%、11%、11%、10%。
凝血因子替代疗法是目前市场上血友病疗法的绝对主流。Decision Resources Group发表的数据显，凝血因子替代疗法占据2017年总销售额的99.9%以上。专家预测，它们仍然是主要的血友病疗法，不过今后十年里，更多非凝血因子疗法和基因疗法将获得批准，为血友病患者提供更多治疗选择。
国内市场方面，凝血因子替代疗法是国内治疗血友病主流治疗手段。目前国际上主要应用2种预防治疗方案，包括Malmo方案（大剂量方案）和Utrecht方案（中剂量方案）。
我国根据实际情况，目前试行低剂量方案（如血友病A患者，每剂10IU/kg，每周给药2次）。基于我国低剂量给药方案测算，血友病预防性治疗的年平均费用（每人）为14.04万元（9.88~18.2万），我国血友病市场容量将近55亿元。
统计人凝血因子VIII、重组人凝血因子VIII、凝血酶原复合物、重组人凝血因子VIIa、重组人凝血因子IX、去氨加压素六个通用名药品，我们可以血友病市场进行估算。
重组人凝血因子VIII增长较为稳定，近五年复合增长率高达49%，2019年前三季度已达到4.4亿元，涉及3家外资企业（百特、拜耳和辉瑞）；人凝血因子VIII在增长较为缓慢，近五年复合增长率为19%，2019年前三季度销售总金额为2.3亿元，涉及4家国内企业。
重组凝血因子VIII和人凝血因子VIII均用于治疗血友病A，在所有血友病患者中占据80%~85%，与艾美达样本公立医院数据库中重组凝血因子VIII和人凝血因子VIII市场用量占据了本次统计品种的72%基本相符。
在艾美达样本公立医院数据库中，凝血酶原复合物和重组凝血因子 VIIa占治疗血友病整体市场的17%左右，前者2019年前三季度销售总金额为8,881万元，后者为6,141万元，年度复合增长率分布为24%和16%。凝血酶原复合物有5家国内企业有销售体现，重组凝血因子 VIIa为诺和诺德。凝血酶原复合物除治疗血友病外，还获批多个适应症。
去氨加压素适用于轻型血友病A患者及携带者出血时，或用于治疗低滴度抑制物血友病A患者的轻度出血，对血友病B患者出血无效。在艾美达样本公立医院数据库显示，去氨加压素2019年前三季度销售总金额占整体市场的5.53%，销售总金额4937万元，份额占比逐年呈下降趋势，五年复合增长率为-4%，共有3个企业有销售体现（1家外资，2家国产）。
除血友病外，去氨加压素还用于多种适应症。虽然去氨加压素在血友病整体市场中销售总金额占比中逐年下降，但是在最小制剂单位销售量中，占据了整体市场的80%左右，与其价格因素有很大关系。
整体看来，血友病用药是目前罕见病用药相对成熟的细分领域，患者用药几乎伴随终身，市场容量巨大。对于新药来说，属于市场空间及可操作性较大的领域。
特发性肺动脉高压——市场预期增长缓慢
据信息公司GlobalData估计，在2016年时，肺动脉高压全球七大药品主要市场（美国、日本、欧洲五国（法国、德国、意大利、西班牙和英国））大约在37.9 亿美元，GlobalData预测未来十年，整体市场将增长至47.2亿美元, 年复合增长率（CAGR）2.2%。
据法国一项流行病学研究显示，特发性肺动脉高压患病比例约占肺动脉高压的39.2%17。以此粗略估计，特发性肺动脉高压的市场容量将由2016年的14.9亿美元增长到2026年的18.6亿美元。
欧洲五国将是这三个地区增长最快的，年复合增长率约为5.4%，美国和日本分别是1.2%和1.0%。到2026年，美国全球市场份额约占67%，欧洲五国和日本分别占28%和5%。美国占较大份额可归因于该地区药品价格较高以及该地区PAH诊断率高。
国内市场方面，肺动脉高压药物主要依赖进口药物，包括前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶激动剂、选择性前列环素IP受体激动剂四大类。以国内口服治疗药物波生坦、安立生坦、利奥西呱、马昔腾坦]每年平均治疗费（每人）10万元计算，我国肺动脉高压市场容量约20亿元，其中特发性肺动脉高压市场容量约8亿元。
目前，在国内获批治疗肺动脉高压靶向药物有：波生坦、安立生坦、马昔腾坦、伊洛前列素、曲前列尼尔、利奥西呱、司来帕格，其中利奥西呱和司来帕格在艾美达样本公立医院数据库中尚未有销售数据。本章节设定以波生坦、安立生坦、马昔腾坦、伊洛前列素、曲前列尼尔共计5个通用名药品为特发性肺动脉高压靶向药物市场总体规模。
整体看来，在艾美达样本公立医院数据库中，2018年特发性肺动脉高压靶向治疗用药整体市场规模有近三千万元，近五年复合增长率为18.9%。
艾美达样本公立医院治疗特发性肺动脉高压靶向药销售总金额及同比增长率
艾美达样本公立医院数据库显示，波生坦是内皮素受体拮抗剂，是目前治疗肺动脉高压靶向药的主要用药，在2019年前三季度中，占整体市场份额的64.95%，销售总金额为1412.8万元，近五年复合增长率为22%。波生坦于2006年在中国上市，目前仍仅有葛兰素史克有销售体现，尚未有仿制药上市销售。
由葛兰素史克研发生产的另一个内皮素受体拮抗剂-安立生坦，于2010年在中国上市，目前有2个仿制药获批上市。在2019年前三季度中，安立生坦占据整个市场的18.83%，销售额为409.6万元，近五年复合增长率为26%。
曲前列尼尔和伊洛前列素是前列环素类药物，前者是WHO心功能III级或IV级患者的一线治疗药物，后者不仅是急性肺血管扩张试验药物，也可用于肺高血压危象的抢救。
在艾美达公立医院数据库2019年前三季度中，曲前列尼尔占据整个市场的15.13%，销售额为329.1万元，近五年复合增长率为71%，市场份额逐年快速下降；伊洛前列素占据整个市场的1.08%，销售额为23.6万元，近五年复合增长率为-42%。
值得注意的是，2019年6月，国家卫健委近日印发《第一批鼓励仿制药品目录》，明确列出首批33个鼓励仿制药品种目录,提出各相关部门要按照有关规定,在临床试验、关键共性技术研究、优先审评审批等方面予以支持。波生坦和曲前列尼尔被纳入其中，但是，分析样本公立医院销售额，治疗特发性肺动脉高压近五年销售情况均不容乐观，当仿制药企业没有看到市场前景时，很难通过政府的呼吁或鼓励来进入该领域。
罕见病用药领域未来展望
2019年10月19日上午，国家卫生健康委员会副主任王贺胜在2019年中国罕见病大会上表示：为加强罕见病患者的相对集中诊疗，促进双向转诊，已组建了全国罕见病诊疗协作网，构建起涵盖1家国家级牵头医院，32家省级牵头医院和291家成员医院的罕见病诊疗网络。建立畅通协作机制，发挥优质医疗资源辐射带动作用。我国诊疗协作网的建立将推动罕见病临床诊治能力提升，明确我国罕见病疾病负担，为制定完善相关政策提供重要的支撑。
同时我国还在全国启动了罕见病病例诊疗信息登记工作。中国国家罕见病注册登记系统(NRDRS)是一个基础数据平台，能够得到具体病人的信息，它通过登记患者及其家庭的基本信息、临床病史、生物样本、多组学结果、影像学及病理学图像数据等信息，真实反映我国罕见病患病人群的发病情况。
随着互联网的快速发展，信息的渗透性和协同性都得到了增强，利用互联网和大数据，建立和完善我国罕见病数据库，将填补我国罕见病基础数据缺失的问题，为我国疾病诊断和治疗、药物研发、及政策制定提供重要依据。
不过，罕见病药物研发产业存在它自身独特的因素。罕见病种类繁多，绝大部分罕见病的发病机制仍不清楚。
短期来看，解决我国孤儿药的可及性，尤其是针对《第一批罕见病目录》中的孤儿药，与国际发达国家或地区相比仍有差距。企业近期发展建议密切追踪国际已上市的孤儿药品以及国内虽已上市但尚未批准罕见病适应证的药品，推进国内孤儿药上市，重点解决国内孤儿药品的可及性问题。
长远来看，企业在研发孤儿药，特别是创新品种上，视野要国际化。罕见病本身患者数量就少，如果只盯住中国市场的话，也许看不到市场的价值。在目前我国关于罕见病基础数据缺失的情况下，企业如果把罕见病看成全球性的疾病，充分利用国际上已经有的数据，则可以支撑企业研发立项。
虽然我国正逐步建立临床相关政策及技术指南，但均处于探索阶段。企业在这一过程中就需要借鉴欧美日等发达国家罕见病药物研发的经验和相关指导原则，制定罕见病药物研发的策略，积极与我国监管机构沟通交流。
临床研究作为罕见病药物研发一大瓶颈，国内企业可重点关注国外一些创新临床实验设计，如篮子试验、雨伞试验和平台试验，推进临床试验。
近两年，随着国家医药政策调整，产品结构单一、营销驱动型公司受到波及，业绩下滑。很多传统医药企业，面对业务困境和市场激烈竞争，纷纷寻求未来新的业务增长点，转型小分子化学药物甚至是单抗、双抗、细胞疗法等生物制品的新药开发。
如步长制药布局PD-1、双抗等生物药，香雪制药则布局细胞治疗领域。传统医药企业医药产业链的资源丰富，行业、政策、利益分配格局理解深刻，且具备一定的资源整合能力。对于这类企业来说，未来涉足罕见病领域也是一条升级转型之路，一定程度上也利于企业积累口碑、品牌形象塑造及企业政府关系等方面的发展。
不过，受制于这类企业的原有资源，企业完全自主开发创新药难度大，并不现实，短期内可通过借用外力引入或合作开发罕见病创新药、Me-too类药物；或以开展仿制药、改良型新药为主，长期可着眼于创新药的研发。
一方面，企业可通过License in方式，引进国外罕见病药物解决部分国内罕见病无有效治疗药物的情况。如北海康成与韩国GC pharma、药明生物等企业达成战略合作，推动罕见病药物在我国的开发进程。
另一方面，我国罕见病药物仿制或改良型新药也基本处于待开发领域，也是企业的机遇。例如肺动脉高压治疗药物曲前列尼尔以临床需求为导向，自上市后经过两次剂型改良。
该品种注射液于2002年5月21日获FDA批准上市。但由于其注射部位易出现红斑和疼痛等不良反应，原研United公司还开发了曲前列尼尔吸入剂型（Tyvaso），并于2009年7月30日获FDA批准。尽管吸入剂型减少了全身不良反应，但由于吸入的量少，其疗效不如皮下注射和静脉注射。
2013年12月20日，美国FDA又批准了曲前列尼尔的缓释片剂（Orenitram）取代了皮下、静脉和吸入给药，提高患者的医从性。而我国目前仅有原研曲前列尼尔注射液上市，国内企业仅有兆科药业1家企业进行了仿制药的上市申请。
无论哪一种情况，对于当下企业来说，最终目标是要能够提供有临床价值的产品，唯有以这个目标为前进的方向，方能在市场中获益。或提供当前完全未被满足的临床需求，创造全球first-in-class，填补临床用药空白；或提供当前治疗方案中可替代品种，降低用药负担。
即在Me-too/better类药物开发方面，企业品种前景体现在价格优势或疗效优势。也就是说，价格相同情况下，产品效果更好；或者说效果相同情况下，产品价格更低。这样的品种才有市场，能够提供临床价值，企业才有收益。
罕见病作为我国近年政策扶持力度较大的新领域，已开始进入各大国际医药企业的视野，境外企业陆续有新产品进入中国市场。对于国内致力于罕见病药物的企业来说，需要做好定位，选择适合自身发展的道路，在罕见病药物研发中做出更长期、更稳定的经济投入，才能真正为罕见病患者带来更多有效的药物。
*封面图片来源：123rf
文 | 赵泓维
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