【案例】三代EGFR-TKI耐药后只能选择化疗或免疫治疗吗？

阿法替尼具有不可逆的作用机制，从而达到关闭肿瘤细胞信号传导通路、抑制肿瘤生长的目的。因此，与第一代靶向药相比，阿法替尼对肿瘤细胞生长的阻断更全面、更持久，能够产生更好的治疗效果，属于第二代不可逆的靶向药物，也是第二代唯一的一款靶向药物。

2017年2月，我国CFDA批准了第二代不可逆靶向药阿法替尼的上市申请，可用于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。

商品名：Gilotrif（吉泰瑞）

通用名：afatinib（阿法替尼）

靶点：EGFR

厂家：Boehringer-Ingelheim（勃林格殷格翰）

美国首次获批：2013年7月

中国首次获批：2017年2月

规格：30mg*7、40mg*7

获批适应症：非小细胞肺癌、肺鳞癌

推荐剂量：每次40mg，每日一次，空腹服用（与食物同服会导致阿法替尼暴露量显著降低）。

价格：

30mg*7，1123.5元

40mg*7，1400元（已入医保）

2017年3月，中国国家药品监督管理局批准奥西替尼治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者。

2019年8月31日，中国国家药品监督管理局正式批准奥西替尼用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。

商品名：Tagrisso（泰瑞沙）

通用名：Osimertinib【奥西（希）替尼】

研发代号：AZD9291

靶点：EGFR

厂家：AstraZeneca（阿斯利康）

美国首次获批：2015年11月

中国首次获批：2017年3月

规格：80mg*30、40mg*30

获批适应症：EGFR突变的非小细胞肺癌

推荐剂量：每次80mg，每日一次，随餐或不随餐服用

价格：80mg*30：15300元（已进医保）

奥西替尼对EGFR敏感突变或合并T790M突变的患者疗效都很好，可以说是因疗效出色而被认识。但是奥希替尼的无进展生存时间（PFS）虽长，但最终也会耐药。

近年来，EGFR L718Q突变已被报道为一种罕见的奥西替尼耐药机制，但目前尚无有效的治疗方法来克服这种机制。

BMC Cancer杂志于2019年公布了一例原发EGFR L858R突变伴钩端脑膜转移的晚期非小细胞肺癌患者，在脑脊液中发现获得性EGFR L718Q突变，后成功应用阿法替尼治疗的病例。

治疗经过

2015年1月，一名65岁的妇女来到中国医科大学第一附属医院门诊，主诉中度头痛、轻度恶心，她的病史包括10年高血压和冠状动脉疾病，不抽烟也不喝酒，并且否认有任何癌症家族史。

查体可见右侧颈下段可触及结节，直径约1.0cm，无痛，硬，周围结构固定。超声检查右侧颈下段及双侧锁骨上区多发肿大淋巴结；CT显示肺左上叶有一个1.5公分的结节，左肺门及双侧纵隔有多个肿大的淋巴结。脑磁共振成像显示右侧顶叶有一个1.2cm的结节，周围轻度肿胀，PET-CT扫描证实多发病灶。

2015年1月，行超声引导下颈淋巴结核心穿刺活检，病理和免疫组化(IHC)检查提示肺转移性腺癌。EGFR基因检测显示21号外显子L858R突变。诊断为非小细胞肺腺癌，临床分期为T1N3M1b，IV期(伴有同步脑转移)。

2015年2月，开始使用埃克替尼(每次125 mg，每日3次)治疗，1个月后部分缓解（PR）。

2015年10月，患者出现严重头痛、恶心等症状，脑脊液细胞病理学检查证实为轻脑膜转移，当时未发现原发肺肿瘤的进展或转移性脑损伤。进行甲氨蝶呤鞘内化疗(10mg，每隔一天一次)，血浆和脑脊液活检。新一代测序(NGS)报道了EGFR基因扩增、原始L858R突变，以及在脑脊液中发现的一个新的T790M突变（在血浆中没有发现）。

2015年11月开始，接受奥西替尼(每次80mg，每日一次)治疗。病情控制良好，所有症状消失。奥西替尼治疗2个月后重复使用脑脊液NGS显示EGFR基因扩增，仅L858R突变，T790M突变未检测到。