阿法替尼治疗EGFR罕见突变NSCLC数据更新！针对复合突变同样有效！
表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗标准是EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
虽然可靠的临床试验数据已经证明了EGFR TKI的有效性和耐受性，但这些试验大部分入组患者为存在EGFR 19号外显子缺失(Del19)和L858R突变的患者，这两种突变分别占EGFR突变的45%和40%左右。
7~23%的NSCLC存在罕见EGFR突变，最常见的类别包括:外显子20插入(占所有EGFR突变的约6%)、G719X(约3%)、L861Q(约1%)、S768I(约1%)和外显子19插入(约0.6%)。罕见突变可与同一肿瘤内的其他EGFR突变共存即为复合突变。
不同罕见突变对不同EGFR TKI的敏感性差异表明，患者应根据不同的EGFR突变采取个性化的治疗策略。然而，有效的治疗决策受到缺乏前瞻性临床数据的影响。关于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKIs)在携带罕见EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效，目前的临床资料有限。
2017年2月，我国CFDA批准了第二代不可逆靶向药阿法替尼的上市申请，可用于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。
商品名：Gilotrif（吉泰瑞）
通用名：afatinib（阿法替尼）
靶点：EGFR
厂家：Boehringer-Ingelheim（勃林格殷格翰）
美国首次获批：2013年7月
中国首次获批：2017年2月
规格：30mg*7、40mg*7
获批适应症：非小细胞肺癌、肺鳞癌
推荐剂量：每次40mg，每日一次，空腹服用（与食物同服会导致阿法替尼暴露量显著降低）。
价格：
30mg*7，1123.5元
40mg*7，1400元（已入医保）
本次研究回顾性分析评估了阿法替尼治疗携带EGFR罕见突变的NSCLC患者的安全性和有效性。
所有入组患者的突变类型为：
1.T790M阳性；
2.外显子20 插入突变(但T790M阴性)；
3.主要罕见突变(G719X、L861Q和S768I，或合并除T790M和/或外显子20插入外的其他罕见突变即复合突变)；
4.其他罕见突变(T790M，外显子20插入和主要罕见突变均为阴性)。
本次研究主要观察终点为客观反应率（ORR）、持续反应时间（DOR）、TTP（从治疗开始到因任何原因停止治疗或死亡的时间）。
在接受阿法替尼治疗之前，315名患者未接受EGFR TKI治疗；378例患者曾接受EGFR TKI治疗。总体而言，29%的患者存在主要罕见突变(G719X、L861Q、S768I)， 25%存在T790M突变(主要在接受过EGFR TKI治疗的患者中)，21%存在外显子20插入突变，13%存在其他罕见的EGFR突变，12%存在复合突变。
试验结果表明，未接受过EGFR TKI治疗的患者中，
存在主要罕见突变的患者（G719X VS L861Q VS S768I）的ORR为63.4% VS 59.6% VS 62.5%，CR为7.3% VS 0% VS 12.5%，DCR为92.7% VS 89.4% VS 100%，中位DOR为17.1个月 VS 13.8个月 VS NR（not reached 未达到）。
存在复合突变的患者的ORR为77.1%，DCR为91.4%，中位DOR为16.6个月；合并主要罕见突变的患者的ORR为78.3%，DCR为95.7%，中位DOR为17.1个月。
存在其他突变（外显子20插入 VS T790M VS 其他）的患者的ORR为24.3% VS 24% VS 65.2%)，CR为2.9% VS 0% VS 0%，DCR为82.9% VS 76% VS 87%，中位DOR为11.9个月 VS 4.7个月 VS 9个月。
图注：阿法替尼治疗未经EGFR TKI治疗的罕见突变患者的临床数据
在接受过EGFR TKI治疗的患者中，
存在主要罕见突变的患者（G719X VS L861Q VS S768I）的ORR为10.5% VS 45.5% VS 50%)，CR为0% VS 0% VS 0%，DCR为63.2% VS 72.7% VS 100%，中位DOR为10个月 VS 4.4个月 VS NR（not reached 未达到）。
存在复合突变的患者的ORR为28.6%，DCR为76.2%，中位DOR为16.7个月；合并主要罕见突变的患者的ORR为37.5%，DCR为75%，中位DOR为16.7个月。
存在其他突变（外显子20插入 VS T790M VS 其他）的患者的ORR为14.3% VS 18.8% VS 36%)，CR为0% VS 0% VS 0%，DCR为57.1% VS 67.2% VS 68%，中位DOR为3.7个月 VS 6.1个月 VS 6.3个月。
图注：阿法替尼治疗EGFR TKI经治的罕见突变患者的临床数据
未接受过EGFR TKI治疗的患者中，四组患者（复合突变 VS T790M突变 VS 其他突变 VS 外显子20插入突变）的中位TTP为14.7个月 VS 4.7个月 VS 4.5个月 VS 4.2个月。
图注：阿法替尼治疗未经EGFR TKI治疗的携带复合突变、T790M突变、外显子20突变及其他罕见突变患者的TTP数据
所有罕见突变患者（S768I VS G719X VS L861Q VS 主要罕见突变 VS 合并主要罕见突变的复合突变）的中位TTP为15.6个月 VS 14.7个月 VS 10个月 VS 10.8个月 VS 16.6个月。
图注：阿法替尼治疗未经EGFR TKI治疗的携带主要罕见突变(S768I、G719X、L861Q)、合并主要罕见突变的复合突变患者的TTP数据
接受过EGFR TKI治疗的患者中，四组患者（复合突变 VS T790M突变 VS 其他突变 VS 外显子20插入突变）的中位TTP为5.8个月 VS 3.8个月 VS 4.9个月 VS 4.4个月。
图注：阿法替尼治疗EGR TKI经治的携带复合突变、T790M突变、外显子20突变及其他罕见突变患者的TTP数据
所有罕见突变患者（S768I VS G719X VS L861Q VS 主要罕见突变 VS 合并主要罕见突变的复合突变）的中位TTP为4.9个月 VS 6个月 VS 4.4个月 VS 4.4个月 VS 9.3个月。
图注：阿法替尼治疗EGFR TKI经治的携带主要罕见突变(S768I、G719X、L861Q)、合并主要罕见突变的复合突变患者的TTP数据
综上所述，本研究支持使用阿法替尼治疗具有以下几种罕见突变类别的肿瘤：主要罕见突变（S768I、G719X、L861Q）；复合突变，特别是包括一个主要罕见突变；外显子20的插入突变以及其他某些罕见突变。这些类别需要进一步的临床评估，以确定可能敏感的特定突变亚型。
参考资料：
https://www.jto.org
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