胃癌转录组的Risk Score纯生信发4+分

今天给大家带来的是2020年2月发表在J. Cell. Physiol.（IF=4.55）杂志上的文章“A 16‐mRNA signature optimizes recurrence‐free survival prediction of Stages II and III gastric cancer”。胃癌常用TNM分期，但是相同分期患者预后仍有很大差别，本文通过LASSO Cox回归筛选出16个II期和III期胃癌相关的mRNA，构建与胃癌无复发生存预测模型，并验证了该模型高风险分数意味着胃癌更容易复发。

A 16‐mRNA signature optimizes recurrence‐free survival prediction of Stages II and III gastric cancer16-mRNA标记模型可优化II期和III期胃癌无复发生存预测

一.研究背景

胃癌已成为世界上一个最常见恶性肿瘤，可通过外科手术和化疗药物提高了胃癌患者的生存期，但不同分期的胃癌疗法不同，例如：I期胃癌患者手术治疗效果好，IV期患者则不推荐使用手术治疗，但是II和III期患者的治疗策略相对一致。胃癌预后常用指标是肿瘤、淋巴结、转移（TNM）的分期情况，但相同分期的患者仍然很大差别。

二.分析流程

三.结果分析

1.胃癌II和III期预后标记物16-mRNA的开发和验证

作者确定了680个和II期和III期胃癌无复发生存期相关的基因，使用LASSO Cox回归进一步分析训练集中的数据，构建了和II和III期胃癌患者RFS显著相关的16-mRNA标记。

其中该模型风险评分公式为：

risk score = (−0.0972435373 × SERGEF) + (−0.1700228682 × GBP4) +(−0.2013294543 × C2CD4A) + (−0.0806643396 × UBA3) +(0.0136345665 × ZMPSTE24) + (−0.0534570045 × AGER) +(−0.0661234774 × NUB1) + (0.0849527661 × PPP2R3C) +(−0.0007535387 × HMG20A) + (−0.0225723976 × CDX1) +(−0.1217446965 × ZNF124) + (0.0323252951 × FCGR1A) +(−0.0163421752 × HNRNPUL1) + (−0.0629468076 × PPP1R15A) +(0.0421263230 × CBLN3) + (0.0720918978 × LOXL3)

  • 图1a：从680个基因筛选预后更明显的基因。黄线为罚分cox回归模型的罚分参数lambda，在黄线右边为筛选出的和预后显著相关的基因。

  • 图1b：通过在10倍交叉验证所标识的值处（λ）绘制一条黄色垂直线，其中最佳λ得出16个非零系数。

图1. LASSO回归构建16-mRNA

  • 图2a：对训练集中的数据进行生存分析

  • 图2bc：在独立数据集GSE26253和TCGA中对16-mRNA模型进行验证

根据这16个基因的表达以及系数计算出每个样本风险分数，并以中位风险评分将患者分成高危组（红线）和低危组（蓝线），验证了该模型高风险分数意味着胃癌更容易复发。

图2.生存分析检验16-mRNA

2.16-mRNA的预后价值

将风险评分、肿瘤分期、年龄、性别作为协变量，使用单变量和多变量COX回归分析检测16-mRNA模型得出的风险评分在II和III期胃癌中是否是独立因素。其中，图3ace为单因素回归分析，图3bdf为多因素回归分析，证明16-mRNA模型在在II期和III期胃癌预后中能较好预测。

  • 图3cd：使用16mRNA分别独立分析GSE62254，GSE26253和TCGA 数据库中II期和III期胃癌患者，发现在现有的分期下仍能进一步筛选出高风险患者，且高风险患者预后差。

  • 图3ef：16-mRNA分析术后化疗数据库GSE62254，高风险评分患者RFS低。

  • 小结：16-mRNA可以在三个数据集中筛选出高风险患者，而TNM分级只能是筛选出数据库GSE26253的，并且在TNM分期后，16-mRNA标记仍能进一步筛选出高风险患者。

图3. 16-mRNA和其他因素的预后价值

3.构建16-mRNA的列线图

  • 图4a ：结合16-mRNA标记，肿瘤分期，Lauren分类，淋巴结比例和化疗构建列线图。

  • 图4b：校准图，x轴为预测复发概率结果，y轴为实际复发概率，实线段为列线图。列线图接近45°，说明预测效果较好。

  • 图4c：ROC分析，检验预测检验的准确性，获得列线图的曲线下面积为0.8461，说明预测效果好。

  • 图4d：决策曲线，检验列线图效能，证明16-mRNA模型比TNM分级在胃癌的的无症状复发预后预测效果好

  • 因此，16-mRNA对II和III期胃癌预测效果好，并优于TNM分级。

图4. 列线图的构建与检验

4.16-mRNA标记的信号通路

  • GSVA分析：将数据集GSE62254的数据分成高危组和低危组，并分析，鉴定和16-mRNA相关的基因集。

  • 图5a ：证明高风险评分组中转移和化疗耐药相关的基因组上调；

  • 图5b ：相关性分析，16-mRNA和转移和化疗耐药相关的基因有很强的正相关。

  • 因此，16-mRNA标记和胃癌的转移和化疗耐药基因有关。

图5. 16-mRNA通路分析

最后小结一下，作者通过LASSO回归分析了GSE62254数据集构建计算风险评分16-mRNA模型，并且通过GSE26253和TCGA-STAD数据进行生存分析验证。随后，作者通过单因素和多因素分析风险评分、年龄、性别TNM分期，证明16-mRNA预后效果好，并且进一步综合上述因素绘制列线图并用校准图、ROC分析、决策曲线验证其效能。最后，作者对16-mRNA进行GSVA分析发现16-mRNA与转移和化疗耐药基因有关。

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