小结构大奥秘！科学发现线粒体与衰老9大标识相关，暗藏长寿密码
文｜时光派研究院
01
九大衰老标识
衰老是由多种因素共同导致的复杂进程，它同时在分子、细胞、组织，和系统层面影响着机体功能。
虽然人类的最大寿命一直在稳步上涨，但是我们对于衰老的机理却还是知之甚少，导致大量常见的衰老相关疾病无药可治。
为了提升人类的健康寿命，找出抵抗衰老的可靠策略，科学家们正在利用小鼠和线虫等各种模型生物，探索衰老的机理。在这些探索中，共有9种同样影响着人类的衰老标识浮出了水面。
这9大衰老标识可以被归为三种类型：
1.主要标识；2.拮抗标识；3.综合标识
主要标识是指那些在任何情况下都对正常细胞有害的现象，它包含基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变，和蛋白质稳态失衡。
拮抗标识则是那些根据发生水平和程度的不同，或对机体有增益效果，或对机体有不良影响的现象，它包含营养信号失调、细胞衰老 ，和线粒体功能障碍。
综合标识主要影响组织层面的稳态和功能，包含干细胞耗竭和细胞间通讯异常。
在绝大多数的衰老研究中，这9大标识都是被独立看待和研究的，本篇综述将以其中的线粒体功能障碍为焦点，讲述这些标识之间的相互关联，向大家展示线粒体在衰老中所扮演的重要角色，以及强调衰老是一种综合且复杂的生物过程的本质。
线粒体功能障碍与衰老
线粒体通过电子传递链（ETC）和氧化磷酸化（OXPHOS）为所在的细胞生产能量。
总体来讲，线粒体功能会随着年龄的增长而下降。在OXPHOS过程中，线粒体会生成大量自由基活性氧（ROS），对自身造成氧化损伤。
然而动物实验指出，抗氧化剂并不能对寿命产生正面的提升，近年来的研究发现ROS甚至还是一种重要的信号分子。换句话说，ROS在不同能组织中扮演着不同的生理角色，ROS的产生和氧化应激并不是衰老的成因。
▼
虽然线粒体功能障碍对于老年生物具有不良影响，但是如果在生命早期对线粒体的功能进行干扰，则能够触发毒物兴奋效应，产生优秀的延寿效果。
除了功能，线粒体自身的形态和质量也与衰老息息相关，衰老会降低线粒体自噬和线粒体融合，导致异常线粒体大量产生且无法被及时清除。
02
线粒体功能障碍和主要标识
基因组不稳定与线粒体功能障碍
人体内每天会出现约10000次DNA突变，绝大多数都能够被修复机制所修复。然而机体对于DNA突变的修复能力会随着年龄的增长而下降，造成DNA突变累积，引发基因组不稳定。
PARP1酶是DNA损伤修复的重要参与者，它能够探测到DNA损伤并激活修复工序。但PARP1的激活需要消耗大量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）。NAD+的大量损耗会严重影响另一类NAD+消耗酶Sirtuins（又被称为“长寿蛋白”）的活性，进而导致其下游因子PGC-1α激活水平降低，减少线粒体生物发生（即减少新线粒体的生成）。
而且发生在线粒体DNA中的突变也会直接影响线粒体的功能。总的来说，基因组不稳定能通过NAD+间接影响线粒体功能，也能直接造成线粒体DNA损伤。
端粒损耗与线粒体功能障碍
生物必须设法保护自己染色体的尾部不受损伤，果蝇等物种利用反转座子，细菌则将自己的DNA闭合为没有尾部的环形，而人类等物种，则是依靠端粒。
细胞的每次分裂都会损耗端粒的长度，而端粒一旦耗竭，细胞将会进入衰老。实验数据显示，端粒过短的人群死亡率高出端粒较长人群两倍，而且更易患上心脏病和其他衰老相关疾病。
线粒体所生产的ROS能够直接加速端粒的缩短速度，而过短的端粒则会通过激活p53基因抑制PGC-1α/β，减少线粒体生物发生和OXPHOS。线粒体功能障碍与端粒损耗之间存在着明确的相互影响。
表观遗传与线粒体功能障碍
DNA甲基化和组蛋白修饰是最被熟知的两种表观遗传修饰。在衰老过程中，DNA会发生过甲基化现象，而组蛋白修饰也会因去乙酰化现象而产生改变。这些表观遗传变化会对蛋白质的生产造成直接影响。
ROS在对DNA造成氧化损伤的同时也会影响到整个基因组的甲基化状态，这些表观遗传变化则会通过影响大量线粒体维持正常功能所必要的蛋白质表达，对线粒体的功能和形态造成不良影响。
蛋白质稳态失衡与线粒体功能障碍
蛋白质稳态失衡的主要原因之一，是细胞清除功能异常蛋白质能力的逐渐下降，进而影响整个细胞的正常功能。
曾有研究指出，功能异常线粒体所生产出的ROS会激活GCN2依赖性eIF2α磷酸化，进而影响细胞蛋白质的合成。
总体来讲，线粒体-细胞蛋白质翻译之间存在着错综复杂但极其重要的联系，同时影响着线粒体的功能和蛋白质的稳态，不过其中还有大量的细节需要进一步的探明。
03
线粒体功能障碍和拮抗标识
养分信号失调与线粒体功能障碍
养分信号通路是机体探测养分丰富程度，然后使细胞做出与之相应的调整的重要信号路径。其中研究最为充分的是胰岛素/IGF1通路、mTOR通路、Sirtuin通路，和AMPK通路。
这些通路会在机体养分过多（如胰岛素/IGF1和mTOR通路）、或摄入能量过低（Sirtuin和AMPK通路）时被激活，引导细胞加速发育，或减缓生长转而提升自噬等修复行为，进而产生抵抗衰老的功效。
所有这些通路，都会对线粒体生物发生和线粒体ETC与OXPHOS等基本功能做出显著调控，也就是说，养分信号通路对细胞做出的调控，很大一部分上是借由干预线粒体功能实现的。
细胞衰老与线粒体功能障碍
当细胞经历到严重的基因组不稳定和端粒损耗等现象后，会进入一种静息状态，停止分化，并开始生产大量炎症信号，这种现象被称为细胞衰老。衰老细胞的累积会大幅降低组织的再生能力、引发持续性的慢性炎症，同时引发干细胞耗竭。
当线粒体OXPHOS出现障碍时，过量ROS所造成的氧化应激是促使细胞进入衰老状态的主要原因之一。
04
线粒体功能障碍和综合标识
干细胞耗竭与线粒体功能障碍
干细胞在健康状态下能够进行自我更新，并且可以转化为任意的组织细胞类型。不过，干细胞在衰老过程中自我更新能力会有显著下降，而且也会受到端粒损耗等衰老问题的影响，进入衰老状态，形成干细胞耗竭。
在衰老过程中，干细胞内线粒体ROS产量的提高，同样也是影响干细胞自我更新能力的重要因素，实验数据指出抗氧化剂能够有效抵消这种不良影响。
而且线粒体作为细胞的供能单位，功能异常本身就会影响到干细胞的健康。两者之间的直接联系暗示着提升线粒体功能或许将会是一种维持干细胞健康的有效手段。
细胞间通讯异常与线粒体功能障碍
细胞间通讯异常最常见的体现形式就是“炎性衰老”（inflammaging），衰老促使免疫细胞大量生产Il-6、IFNα，和TNF等炎性因子，引发慢性炎症，同时慢性炎症也会进一步促进机体衰老，形成一种负向循环。
在炎症中，线粒体会释放大量的线粒体DNA和ROS进入血液，自身功能受到干扰的同时，扰乱细胞通讯。此外，线粒体还能通过线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）来进一步加剧炎症。
曾有研究指出，从老年生物体内提取出的免疫T细胞，普遍具有自噬和线粒体生物发生障碍，而二甲双胍对于衰老的部分干预功效，就是源自于对这些问题的修复。
05
在生命之树下整合衰老的标识
绝大多数衰老研究都是在模型生物中进行的。虽然这些生物构造和生理系统与人类不尽相同，但是我们有理由相信那些存在于绝大多数动物体内的衰老机制，同样存在于人体之中。
而且通过研究一些具有极长寿命的动物，我们确实能够捕捉到大量关于抵抗衰老的深刻见解。
▼
以裸鼹鼠为例，这种生物极长的寿命，很大程度上与它们几乎不受衰老影响的线粒体功能有关。淡水龟的长寿也被认为是与它们较低的ROS生产能力和氧化损伤数量有关。
9大衰老标识并非独立存在，它们之间存在着切实的相互关联，我们应当以一种整合的眼光看待这些标识和衰老，虽然这会为衰老研究附加上更大的难度，但仅有保持这种理解，我们才有可能在对衰老的探索中取得更大的进步。