经肛全直肠系膜切除术的争议和展望
作者：李亮,龙飞,林昌伟,马敏,胡桂,张翼
文章来源：中华胃肠外科杂志, 2021, 24(8)
摘 要
经肛全直肠系膜切除术（taTME）作为一项外科新技术，近年来发展迅速。但taTME在发展过程中，其安全性、有效性和适用性也引起不少争议，具体包括：（1）尿道损伤、CO2栓塞、吻合口漏和盆腔感染等手术并发症的增加，引起了人们对taTME手术安全性的担忧；（2）全直肠系膜切除术（TME）标本质量不良、局部复发率增加、肛门功能受损又使得人们对taTME的有效性产生了质疑；（3）taTME的病例选择、手术操作和成本效益等方面。但不管从理论，还是目前的实践来看，taTME都有着较好的应用前景。尤其是对于低位直肠癌患者，taTME是一种相对安全有效的补充术式。未来我国taTME的发展应重视对初学者的结构化培训和开展高质量的临床研究，以保障taTME的安全实施并获得高级别的循证医学证据，进而规范taTME的临床实践。
一、taTME的安全性
限于目前的技术条件，taTME在经肛操作时仍面临如下挑战：（1）操作空间狭小，且容易产生烟雾，干扰视野；（2）CO2灌注压力不稳定，造成术野扑动，影响操作；（3）单孔操作导致的'筷子效应'；（4）解剖结构复杂难辨，不利于寻找层面。
根据国际taTME登记处的统计数据，这些技术性问题出现于近40%的患者中，并有7.8%的患者在经肛游离时进入错误的解剖平面。国内taTME登记数据也显示，不稳定的'气盆'和过量的烟雾造成60%的患者术中困难，并有2.7%的层面错误率。进入错误的解剖层面很可能导致尿道损伤，早期taTME尿道损伤发生率高达6.7%~11.1%。
在行taTME经肛操作时，由于存在空间狭小、'气盆'压力过高、肛周血运丰富和头低脚高位等危险因素，CO2栓塞的发生率可能显著增加。Harnsberger等报道的80例taTME中，就有3例（3.8%）出现CO2栓塞，且均发生在经肛门操作时。随着手术量的增加和操作经验的积累，这些术中并发症的发生率将显著下降。
Velthuis等报道，有超过1/3的taTME患者术中盆腔细菌培养呈阳性，且其中有44.4%的患者术后发展为骶前脓肿。Atallah等早期报道的taTME盆腔脓肿发生率高达20%。国内有研究报道，taTME术后发生盆腔感染和肛周感染的概率分别为20.7%和9.4%，这可能与开展初期经验不足有关。
此外，taTME可能增加吻合口漏的风险。欧洲肛肠病学会的一项国际多中心研究结果显示，taTME术后吻合口漏发生率高于腹腔镜TME（laparoscopic TME，lapTME）（12.9%比8.9%，P<0.05）。挪威taTME协助组公布的数据也显示，taTME术后C级吻合口漏的发生率明显高于同时期行lapTME的患者（8.4%比4.5%，P=0.047）。与此相反，Mege等研究发现，taTME术后吻合口漏的发生率与lapTME相当，甚至还有下降趋势，但差异无统计学意义（14.7%比26.5%，P=0.40），且早期症状性吻合口漏的发生率要明显低于lapTME（2.9%比14.7%，P=0.02）。
由于手术理念、操作路径和解剖层次不同，taTME对技术要求更高，手术难度更大，学习曲线更长。在开展初期，taTME的术中及术后并发症可能增多，但度过学习曲线后（一般要求≥30例），其总体并发症发生率和严重并发症（Clavien Dindo ≥3级）发生率并不高于lapTME，甚至还有所下降。本中心的初步经验也显示，对于低位直肠癌患者，由经验丰富的术者进行taTME是安全可行的；术前进行结构化培训和合理选择病例、术中正确识别解剖平面和巧妙运用无菌技术、术后通畅盆腔引流和加强肛周护理是防治这些并发症的重要举措，见图1。
二、taTME的有效性
尽管许多研究初步表明，taTME在手术质量、生存时间和生活质量等方面不劣于lapTME，但尚缺乏高级别循证医学证据。故taTME的有效性仍值得考量，尤其是在TME标本质量、局部复发率和肛门功能等方面。
1．TME标本质量：
taTME能否做到真正的TME是该术式最大的争议之一。对此，池畔和王枭杰认为，实施taTME时，在腔内虚拟'终点线'（即齿状线上1.8~2.0 cm水平）以下横断直肠或内括约肌，方可达到TME标准。基于这一理论，同时考虑到在taTME术中，肠管远切缘即代表了系膜远切缘，目前报道的taTME研究中可能有相当一部分病例（尤其是中位直肠癌患者）的远切缘<5 cm或未落在'终点线'以下，从而造成直肠系膜尾叶的残留。
另外，在回顾既往发表的taTME手术录像和病理学标本时，笔者发现也确实存在直肠固有筋膜破损、系膜表面呈'破棉絮状'的现象，这可能与开展初期熟练度不够有关。挪威taTME协作组报道的环周切缘阳性率达12.7%，明显高于lapTME或机器人TME（分别为4.4%和3.9%）。
有趣的是，Veltcamp等的研究却得出相反的结论，他们通过盆腔磁共振检查比较了32例taTME与32例lapTME患者术后6个月直肠系膜的残留情况，发现taTME组直肠系膜残留率明显低于lapTME组（3.1%比46.9%，P<0.001）；多因素分析显示，手术方式是影响直肠系膜残留的唯一独立危险因素。Perdawood等也发现，在腹膜反折以下部位，taTME组标本出现直肠系膜缺损的比例显著低于lapTME组（58.6%比82.7%，P=0.043）。尽管多数研究认为，taTME的标本质量不劣于甚至优于lapTME，但多为小样本的回顾性分析或病例匹配研究，且存在一定的偏倚，使得有些研究结果的可信度大打折扣。
2．局部复发率：
对taTME标本质量的争议，引发了学者们对taTME肿瘤学效果的质疑，尤其是增加局部复发的风险。2019年8月，挪威结直肠癌研究组在Br J Surg发表的《挪威暂停taTME》就是一封'警示信'。随后，挪威进行了全国层面的审查，157例taTME手术患者中有12例（7.6%）出现局部复发，其中3例伴有远处转移；而且与lapTME术后的复发模式不同，taTME的术后复发呈现出盆腔和侧壁快速、多灶性甚至广泛性生长的特点，中位复发时间仅9.5个月；taTME患者术后2.4年的局部复发率将显著高于同时期行lapTME者（11.6%比2.4%，P<0.001）；与国家登记数据库中的lapTME患者相比，taTME组患者的肿瘤更小、T分期更早，但其术后局部复发风险却增加了6.71倍。
由于96.8%的taTME手术集中在挪威的4个大型医疗中心（每个中心32~57例），并由接受过taTME的专业培训、经验丰富的结直肠外科医生主刀，所以导致这些不良后果的原因可能不是学习曲线的问题，而更像是taTME方法学上的缺陷。相反地，荷兰一份针对taTME的全国审查报告指出：12个开展taTME的医疗中心中，前10例taTME患者的总体局部复发率高达10.0%（12/120，中位随访21.9个月），中位复发时间为15.9个月，其中8例（66.7%）患者呈多灶复发；但此后实施taTME的266例患者，局部复发率仅4.0%，所以作者认为taTME开展初期的局部复发增高可能与术者技术不娴熟有关，而不是技术本身。Rouanet等于2013年报道的30例taTME患者的局部复发率也高达13.3%。
taTME术后局部复发与癌细胞局部种植密切相关，已有学者在直肠冲洗液中培养出了癌细胞。而且脱落的癌细胞在高压气流的作用下向盆腔播散，还可能导致盆腔多灶复发。根据相关文献介绍，结合自身经验体会，笔者总结了taTME术中导致癌细胞局部种植和盆腔播散的可能机制，见图2。这些因素中除了taTME本身的技术缺陷外（如需在盆腔内横断直肠、远端肠管暴露在解剖平面之下），其他因素（如荷包缝合不够严密、器械接触肿瘤和器械牵拉挤压和高压气流）都是可控的。
'无瘤技术'的巧妙运用是避免癌细胞局部种植、降低局部复发率的重要举措。对此，笔者的经验是：（1）经肛操作时，先用络合碘水和蒸馏水反复冲洗肠腔，然后在距离肿瘤下缘1~2 cm处行双重荷包缝合，或者先做一个荷包缝合，全层环形切断肠壁后再采用连续缝合关闭肠壁断端，以严密关闭肠腔并隔离肿瘤，最后再次冲洗肠腔；（2）当肿瘤位置较低，需要先切断肠壁全层，再缝合肠壁断端时，应坚持'不接触肿瘤'原则，可用小纱布遮挡隔离癌灶，防止器械误碰；（3）在标本拖出离断和消化道重建时，应经肛置入保护套或小型号的切口保护器来隔离标本，并用络合碘水和蒸馏水反复冲洗术野和清洗肠腔；（4）经肛操作务必轻柔，严禁暴力牵拉或挤压肿瘤，倘若肿瘤过大或者直肠系膜过于肥厚难以经肛拖出，可以经预造口处取出；（5）推荐使用恒压气腹机，不仅可以更好地消除术野扑动和烟雾，还能在一定程度上降低'气盆'压力。
通过采取这些'无瘤'措施，本中心前期开展的35例taTME患者，中位随访12个月的局部复发率为2.8%，远处转移率为5.7%（数据尚未发表）。类似地，Lacy等于2015年报道的taTME局部复发率仅为2.3%，但有7.6%的全身转移率。Burke等报道的taTME局部复发率为4.0%，但有16.0%的远处转移率。Marks等研究随访373例taTME患者66个月后，发现局部复发率为7.4%，远处转移率为19.5%，5年总生存率达90%，提示taTME术后患者也可以获得良好的生存预后。系统评价和荟萃分析也均显示，taTME的局部复发率并不明显高于lapTME。
3．肛门功能：
taTME术中长时间的肛门牵拉和不恰当的经肛操作可能损伤肛门括约肌，从而影响肛管直肠功能。为了达到标准的TME而牺牲远端肠管，导致不必要的低位或超低位吻合，也会影响肛门功能，还可能增加吻合口漏的风险。Leão等对taTME术后患者进行超声内镜检查后发现，有5例（25%）患者出现耻骨直肠肌的反常收缩，4例（20%）患者的内括约肌有部分撕裂，2例（10%）患者存在肠管的反常收缩或黏膜脱垂，但外括约肌没有明显改变。
Koedam等发现，taTME术后1个月几乎所有功能学评价指标均显著下调，但在术后6个月，除了肛门疼痛，大部分指标回归到术前的基线水平。Foo等研究显示，taTME组术后3个月低位前切除综合征（low anterior resection syndrome，LARS）的中位评分高达37分，明显高于常规lapTME组的32分（P=0.045）；但在术后6个月和12个月时，两组间的LARS评分和Wexner评分比较差异均无统计学意义。
马全民等的研究也显示，taTME术后3个月内LARS总评分和单项评分均显著高于lapTME。因此，taTME患者术后早期肛管直肠功能较lapTME者可能更差，但随着时间的延长，经过适当的功能锻炼，taTME患者术后肛门功能可逐渐恢复。甚至有研究报道，taTME患者术后6个月的肛门功能要优于lapTME者。
由于操作路径的不同和本身的技术缺陷，taTME有导致TME标本质量不佳、增加局部复发和影响肛门功能的潜在风险。术前加强结构化培训和合理选择病例，术中巧妙运用无瘤隔离技术，术后加强肛门功能训练，则有助于规避这些风险，见图1。本中心的短期随访结果也提示，taTME能获得高质量的TME标本（优良率为100%），局部复发率并未明显增加，且术后肛门功能、排尿功能和生殖功能恢复良好（数据尚未发表）。但taTME的远期肿瘤学和功能学预后如何，仍有待COLORⅢ、GRECCAR 11、TaLaR等前瞻性随机对照研究进一步证实。
三、taTME的病例选择
根据国内外的专家共识，taTME主要适用于中低位直肠癌、尤其是低位直肠癌，但如何根据患者和肿瘤的临床特征选择合适病例尚无明确规定。加上中低位直肠癌的定义尚未统一，所以在taTME手术指征的把握上，各地专家松紧不一，特别是在应用初期存在一定的主观随意性，例如包括少数高位直肠癌患者（距肛缘>10 cm），甚至还有距肛缘达17 cm和18 cm的病例，而且女性患者的占比也将近1/3。这些患者行lapTME并无太大困难，尤其距肛缘>8 cm的直肠癌多位于腹膜反折以上，此时经肛反而'舍近求远'，增加了手术难度和风险。所以，在taTME的安全性和有效性尚未明确之前，没必要为了行taTME而选择taTME，而应该将患者的利益放在第一位，严格把握taTME的手术指征。
在目前的医疗环境和发展形势下，关于taTME病例的合理选择，本中心的体会和建议是，根据术者的熟练程度，设置不同的病例选择标准：（1）对于初学者，必须严格遵守'不伤害原则'和'医疗安全第一'的原则，在通过系统的结构化培训后，尽量选择距肛缘4~8 cm、最大径<4 cm和分化好的早期直肠癌患者，不适合行经肛局部切除术者谨慎开展。taTME是一项高难度的外科技术，优先选择简单病例有助于尽早安全地度过学习曲线。
（2）对于熟练者（一般要求完成taTME≥30例），则应严格遵守'有利'原则，尽量发挥taTME的潜在优势，选择经腹有困难的男性、肥胖和低位直肠癌患者，并积极参与国内或国际的多中心研究。正如国际taTME培训协作组所推荐，将taTME作为传统TME的一种备用'手段'，以提高'困难骨盆'患者的手术质量，同时增加保肛机会，降低手术风险。
四、taTME的手术操作
taTME的手术方式包括杂交taTME和完全taTME两类。尽管一些研究初步表明，完全taTME是安全可行的，但缺乏高级别的循证医学证据。完全taTME存在一些自身缺陷：（1）无法在开始手术时先探查腹腔情况，有违外科手术原则；（2）先分离肿瘤再离断血管，有悖肿瘤手术原则；（3）吻合有一定难度，且吻合完成后，无法经腹腔检查吻合质量（如血运和张力）；（4）技术难度更高，学习曲线更长。因此，目前完全taTME开展较少。
相比之下，杂交taTME可发挥经腹和经肛入路的各自优势，是目前最常采用的手术方式。此外，根据辅助手段的不同，杂交taTME又可细分为多孔腹腔镜辅助taTME、单孔腹腔镜辅助taTME和机器人辅助taTME，见表1。多孔腹腔镜因为普及程度较高，学习曲线较短，是杂交taTME中最常见的辅助手段。相比之下，机器人在技术操作上更具优势，但医疗费用更高；而单孔腹腔镜在微创和美观上更具优势，但操作难度更大。本中心也更推荐多孔腹腔镜辅助taTME，有望达到降低手术难度、微创美观和减少医疗费用三者间的最佳平衡。
尽管我国已先后颁布两版taTME的手术操作指南，但作为一项高难度且临床应用的时间不长的外科新技术，taTME在一些操作细节上仍存在较大的争议，见表1。这些争议之处需要根据病例特点、术中情况、患者意愿和术者经验，综合考虑后定夺。
本中心的经验体会是：（1）推荐选择经肛微创手术平台，先经腹操作再经肛操作，并尽可能经肛取标本，这样不仅符合手术原则和微创理念，还节省人力物力，而且只需手术组的一次移动就能完成吻合；（2）尽量保留左结肠动脉增加吻合口血供，酌情松解脾曲降低吻合口张力，尽量采用器械吻合提高吻合质量，以减少吻合口相关并发症；（3）常规留置盆腔引流管和肛管，也建议开展初期行预防性造口，待度过学习曲线后，则视患者吻合口的安全性以及肛门功能的完好性来决定是否需行预防性造口。
五、taTME的成本效益
一项新技术是否具有推广应用的价值，除了评估其安全性和有效性，成本效益也是需要考虑的重要方面。成本包括时间成本和经济成本，效益也分为时间效益和经济效益。taTME的时间效益主要体现在手术时间和住院时间上，其中手术时间与手术难度、术者熟练程度和术中并发症等因素有关，而住院时间则与患者体质状态、手术创伤大小和术后并发症等因素有关。taTME作为一项高难度的新技术，在开展初期手术时间和住院时间可能长于lapTME手术。例如，Chen等报道，相比lapTME组和开腹TME组，taTME组的手术时间明显延长（P<0.01）。
Cooper等研究也显示，taTME组的手术时间显著长于lapTME组（371 min比312 min，P=0.003）。但度过学习曲线后，taTME的手术时间和住院时间并不长于、甚至短于lapTME。de'Angelis等报道，相较lapTME，taTME的手术时间（195 min比225 min，P=0.017）和住院时间（7.8 d比9.7 d，P=0.018）明显缩短。Perdawood团队的研究也显示，taTME组的手术时间和住院时间均显著短于lapTME。一些高质量的系统评价和Meta分析也得出了类似的结论。尤其，当经腹和经肛操作同步进行时，taTME的手术时间可以大大缩短。
taTME对经济效益的影响主要反映在住院费用上。住院费用包括术前检查费用、手术费用（包括耗材费用）、麻醉费用和术后康复费用等。taTME不需要行额外的术前检查，故检查费用与lapTME类似。由于taTME的手术时间和住院时间不长于甚至短于lapTME，所以taTME的麻醉费用和术后康复费用应该不高于甚至低于lapTME。但taTME术中需要用到一些特殊的设备和器械（如经肛操作平台、恒压气腹机、圆盘拉钩等），可能增加额外的耗材费用。当采用双团队同时操作模式时，还需要配备大的手术间、两套主机和显示屏、两套腔镜设备和操作器械，尽管会缩短手术时间，但人力费用和物力费用增加更多。
意大利的一项针对taTME和lapTME的成本比较研究显示，taTME组（双团队模式占61.6%）的手术耗材费用比lapTME组多了754.54欧元，但手术时间、住院时间和术后康复费用比较差异均无统计学意义（P>0.05）。国内的一项基于倾向性评分匹配的比较研究却得出相反的结论，taTME组与lapTME组患者手术时间、术后住院时间和手术费用差异均无统计学意义（均P>0.05），而且taTME组的住院总费用更低（P=0.008）。分析其原因可能是taTME只需使用一个圆形吻合器进行器械吻合，而lapTME一般需要两个吻合器（一个线性吻合器、一个圆形吻合器）和多个钉仓，从而抵消其他耗材费用。
还有相当一部分taTME病例需要行手工吻合，则更节省了手术耗材费用。例如，在潘伟等的研究中，taTME组的手工吻合比例高达34.3%（lapTME组为0），所以尽管taTME组的手术时间长于lapTME组，且术后住院时间无差异，但taTME组的住院费用显著低于lapTME组（P<0.05）。一项随机对照研究显示：与腹腔镜下经括约肌间切除术（intersphincteric resection，ISR）组相比，taTME组的手术时间和住院时间更短，住院费用更低（P<0.05）。这些研究均提示，taTME具有良好的成本效益，值得推广应用。
六、展望
从最初的个案报道到小样本的队列研究，从单中心的回顾性分析到多中心的前瞻性研究，从可行性和安全性探索到有效性和成本效益研究，taTME无疑在结直肠外科学界掀起了一股应用和研究的热潮。我国是最早开展taTME的国家之一，也是目前开展taTME病例数最多的国家，但由于缺乏规范化管理，存在的问题也比较突出。未来中国taTME如何发展是我国结直肠外科面临的热点和难点问题，国内一些专家也开始对此进行反思和探索。
综合各位专家的观点以及一些自身体会，笔者认为，可以从以下几方面努力：（1）加大指南宣传力度，规范taTME临床实践：2020年最新发布的《经肛全直肠系膜切除手术适应证、实施和质量评估的国际专家共识和指南》由来自14个国际外科组织的56位具有taTME手术及培训经验的外科医生共同参与制定，是目前最权威、最实用的国际taTME指南。通过对该指南进行解读、宣传和学习，将有助于我国结直肠外科同道更安全、更科学地发展taTME技术。
（2）加强数据库建设，积极开展临床研究：'中国taTME临床研究协作组（C-taTME）'的成立和'中国taTME病例登记协作研究数据库（CTRC）'的建立是我国taTME发展史上的里程碑事件。但需要指出的是，目前我国taTME的数据质量和研究质量仍不高，难以提供高级别的循证医学证据。相信随着CTRC数据库的不断更新和完善，更多基于该平台的高质量taTME研究将不断呈现。此外，目前国内正在开展或参与的几个多中心前瞻性研究，如LATERAL-01研究（NCT03253302）、TaLaR研究（NCT02966483）和COLOR Ⅲ研究，将有望获得更高级别的taTME循证医学证据，在推动我国taTME发展的同时，也在世界结直肠外科领域发出'中国声音'。
（3）加强培训中心、教员和学员的资质认定，积极开展结构化培训：问卷调查显示，99.0%（102/103）的结直肠外科医师认为，在开展taTME之前有必要接受结构化培训，而且理想的结构化培训应包括手术演示、理论授课和教员现场指导等内容。由此可见，广大结直肠外科同道已经深刻认识到结构化培训的重要性和紧迫性，但由于我国taTME的培训资源短缺，很多学员难以获得规范的结构化培训。所以加强培训机构建设和师资力量储备，定期开展结构化培训（包括手术演示、理论授课和教员现场指导等内容），将有助于提升我国taTME的整体质量。
（4）改良现有经肛操作平台或研发新式经肛操作器械，努力攻克taTME技术难关：现有的经肛操作平台和操作器械不仅费用昂贵，而且不能完全满足taTME的技术要求，使得在taTME的经肛操作时仍面临许多挑战。针对taTME的器械和设备进行改良或研发，不仅有助于攻克taTME的技术难点，降低手术风险，提高手术效果，还可能增加成本效益。
参考文献【略】