IgG4抗体的两面性
IgG抗体有4个亚型,分别为IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4,虽然这4个亚型的氨基酸序列90%以上相同,但每个亚型的结构不同,功能更不一样,比如结合抗原、形成免疫复合物、补体的活化、激活效应细胞、半衰期、透过胎盘的能力等等。
IgG抗体由两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链构成,中间由二硫键相连,为异四构体的糖蛋白。重链有四类,分别为γ1、γ2、γ3、γ4,由一个可变区(variable domain, VH)和三个恒定区(constant domains, CH)构成,分别为CH1、CH2、CH3。IgG轻链有两种,分别为κ或λ,分为可变区(VL)和恒定区(CL)。VL-VH及CL-CH1一起构成两个抗体结合臂(Fab arms, fragment antigen binding,Fab),负责和抗原结合。CH2、CH3区组成抗体结晶区(fragment crystallizable, Fc),负责效应功能。Fab和Fc之间由一个铰链区(hinge region)相连,位于CH1和CH2区之间。
IgG受体根据和IgG结合的亲和力不同分为高亲和力和低亲和力两类,高亲和力受体(high-affinity receptor FcγRI 或CD64)可以结合单分子的IgG,低亲和力受体有又有两种分别为 FcγRII即CD32和 FcγRIII即CD16, FcγRII有3种亚型,分别为 FcγRIIa、 FcγRIIb、FcγRIIc,FcγRIII有两种亚型,分别是FcγRIIIa和FcγRIIIb,低亲和力受体可以结合IgG免疫复合物。每种受体都可以和不同的4种亚型的IgG抗体结合,但亲和力不同。还有一个区分FcγRs的特性是起到活化还是抑制受体的功能,所有的FcγRs都是激活性受体,只有一种抑制性IgG受体,即FcγRIIb。
IgG4是IgG抗体家族中4个亚型里浓度最低的,占4-5%,但IgG4抗体CH2和CH3之间的铰链区结构特殊,只有12个氨基酸,Fab臂灵活性低,影响到和抗原的结合、免疫复合物的形成。CH2区结构的特殊性也限制了IgG4抗体和受体及补体的结合能力。因此,相比于其他的亚型IgG抗体,IgG4抗体效应力更弱,这也是IgG4抗体被作为治疗用抗体的依据。
IgG4抗体另一个独特的特性是Fab臂交换(Fab arm exchange,FAE),两个不同的IgG4抗体的Fab臂可以交换一半(一个重链和一个轻链),这样一个IgG4分子就具有了两种不同的特异性,即双特异性结构。IgG4发生FAE的结果是这种双特异性结构不能和抗原发生交联(crosslink),抑制了大分子免疫复合物的形成。此外,两个IgG4分子之间还可以通过Fc-Fc相互结合,致使IgG4沉积。最初在类风湿性关节炎患者体内被最先发现,其他一些自身免疫性疾病也发现此类现象,这些疾病称为IgG4相关性疾病。
Th2细胞因子IL-4和IL-13可以调节B细胞发生类别转换产生IgG4和IgE,其他细胞因子比如IL-10、VEGF、IL-12、IL-21在IL-4的存在下也可以产生IgG4,但不产生IgE。表达IgM的原始B细胞(native B cell)可以直接发生类别转换产生IgG4,也可能在免疫反应开始时先产生IgG3,再产生IgG1,负责清除抗原物质,随后产生IgG2,减少炎症水平,如果抗原长期或持续暴露,最后产生IgG4抗体。IgG4抗体因其和抗原结合的亲和力高可以和其他亚型的IgG竞争结合抗原,阻止IgG1和受体结合产生的炎症反应,同时活化唯一的抑制性IgG受体(FcγRIIb)。
正如前文所述,抗原长期暴露可以导致IgG4浓度升高,比如类风湿性关节炎及IgG4相关性疾病等。但是,IgG4升高还和免疫耐受有关,抗原暴露也可以导致特异性免疫耐受,比如脱敏治疗和养蜂人体内高水平特异性IgG4抗体。另外,高水平的IgG4抗体又和免疫逃避(immune escape)相关,比如蠕虫、丝虫等寄生虫感染和恶性肿瘤,高水平IgG4不利于黑色素瘤、胰腺癌、胃癌、大肠癌等恶性肿瘤的预后。
脱敏治疗和肿瘤患者体内,B细胞均产生高水平IgG4抗体,脱敏治疗引起的IgG4抗体可以减轻过敏症状,引起对过敏原的耐受,但肿瘤患者体内产生的IgG4却是有害的,不管是脱敏治疗还是恶性肿瘤,巨噬细胞应该均发挥重要作用。巨噬细胞根据体内微环境的不同表现出不同的表型(phenotypes),M1巨噬细胞为促炎类型,而M2巨噬细胞是抗炎类型。研究显示肿瘤患者体内M1巨噬细胞水平和患者存活时间正相关,而IgG4抗体有利于M2巨噬细胞的极化和增殖,不利于肿瘤预后。
脱敏治疗产生的IgG4被称为“抑制性抗体”,1)可以和IgE竞争高亲和力地结合过敏原,2)因其FAE导致的双特异性结构,不会发生交联,3)缺乏和促炎性补体结合的能力,4)和抑制性受体FcγRIIb的亲和力高,从而抑制了表达FcγRIIb的效应细胞和抗原提呈细胞,5)通过和IgE-CD23竞争结合过敏原,抑制了IgE-FAP。这五个方面共同作用,减轻了过敏原引起的炎症反应,导致免疫耐受。但是,恶性肿瘤引起的IgG4可能和不良的免疫耐受有关,肿瘤患者体内IgG4抗体浓度和调节性T细胞数量正相关,而和细胞毒性T淋巴细胞数量负相关,说明IgG4抗体参与到癌症免疫耐受机制中。
总之,IgG4具有两面性,有利于过敏性疾病,不利于恶性肿瘤。
Reference:
Int J Mol Sci 2020,21,5017
JACI 2017,140,982-4
Mediators inflamm 2017,2017,9624760