肝储备功能与常见评估方法
人体的肝储备功能是反映肝脏正常生理功能的有效状态，又称“有效肝功能”[1]，它是受检者健存的所有肝实质细胞功能的总和，系指肝脏应对生理负荷增加时可动员的额外代偿潜能。肝脏在受到损害的病理状态下，肝脏储备功能除了需应对机体代谢，免疫和解毒等功能需求，还需满足肝脏自身组织修复和再生的需要。
肝储备功能取决于功能性肝细胞量及组织结构的完整性[2]。慢性肝病时，因肝脏微血管系统结构发生改变，造成肝脏微循环障碍，可以表现为肝窦直径缩小、阻力增大，从而使得血液流动减慢甚至流量减少，导致门静脉压增高，出现一类症状体征[3]。所以肝脏组织结构完整性直接决定了肝脏微循环结构，从而影响肝脏微循环的血流。观察肝脏微循环的指标主要是肝脏血流量。指示剂稀释法可检测出肝脏血流量，其原理为FICK定律，测定只通过肝脏清除的指示剂的清除率就能推算出肝血流，即肝脏对指示剂不可逆地从血循环中的清除率等于肝血流量乘以肝对该指示剂的清除率：Km=（HBF*ER/100）/BV，EHBF=BV*Km=HBF*ER/100（Km：血浆消失率；HBF：肝血流量；ER：ICG肝去除率=（动脉血中的ICG浓度-肝静脉血中的ICG浓度）/动脉血中ICG浓度*100（%）；BV：循环血容量；EHBF：有效肝血流量）[4-5]。肝有效血流 ( Effective Hepatic Blood Flow , EHBF) 指与肝细胞接触发挥代谢功能的肝脏血流。在肝硬化条件下，由于肝脏微循环结构改变和侧支循环的建立，肝内外存在动静脉分流，肝脏的有效血流量远低于肝总血流量，肝脏的清除功能也随之下降。文献报道利用吲哚菁绿或D2山梨醇作为试剂进行EHBF的测定 ,在肝硬化患者中EHBF较正常人有明显降低，EHBF也被认为可以反映肝脏储备功能[6-7]。因此，临床通常从功能性肝细胞量和有效肝血流两个方面来评估肝储备功能。那么怎么来评估肝脏储备功能呢？
评估肝脏储备功能的方法繁多，主要来阐述常见的三类：（１）肝脏血清生化学试验；（２）综合评分系统；（３）肝脏功能定量试验。
01
肝脏血清生化学试验
通过检测血清中肝脏合成和分泌的物质含量或酶的活性，提示肝脏损害和病变。
（1）转氨酶：主要包括ALT和AST。ALT和AST是肝细胞损伤的敏感指标，其水平升高提示肝实质受到了不同程度的损害，但是与肝脏储备功能并无直接的关联。
（2）碱性磷酸酶（ALP）和γ氨酰转肽酶 （GGT）：ALP主要存在于肝脏的毛细胆管、骨、肾和胎盘中；GGT主要存在于肝、胰、脾、肾、心、脑等细胞膜上。当存在胆汁淤滞或肝实质损害时，ALP和GGT水平增高。从毛细胆管到胆总管开口任何层面的胆道梗阻和胆汁淤滞均可导致ALP和GGT升高。
（3）胆红素：胆红素是血红蛋白代谢的主要降解产物，其血浆浓度反映了肝细胞通过肝脏网状内皮系统对胆红素进行摄取、结合和排泄的过程。肝实质严重损害和胆汁淤滞均可导致血浆总胆红素水平升高。
（4）白蛋白：只在肝脏合成，其循环半衰期为20ｄ，检测白蛋白可了解肝脏稳态合成功能。
（5）凝血酶原时间：肝脏是合成凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的重要场所。凝血酶原时间反映了包括凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ和纤维蛋白原在内的外源性凝血过程。
上述生化指标有的与肝脏功能无关，有的只从一个侧面反映了肝脏功能，对手术后肝脏功能衰竭等并无预测价值。原因为：（1）其中大部分指标并非特异地反映肝脏功能的损害情况，这些指标在血清中的含量或酶活性取决于其产生、分布与清除的总和效应。许多肝外因素也可引起这些指标的异常，如营养不良和肾病等导致白蛋白降低，胆道梗阻、脓毒血症、长期胃肠外营养、溶血等导致胆红素升高，肌病或者剧烈运动等导致ALT或AST升高，维生素Ｋ缺乏、脂肪泻、抗生素应用等导致凝血酶原时间延长。（2）部分指标在1％～4％的正常人群中存在异常。（３）即使少量的肝细胞受损也可导致一些肝细胞结构酶指标的明显异常，并不能反映整体肝脏功能状况；而反映肝脏代谢和蛋白合成功能的指标，只有当肝脏功能严重受损而失代偿时才会出现异常改变[2]。同时这些指标都会有不同时长的半衰期，存在滞后性，其在体内不断产生及代谢而无法准确定量，前后结果间会出现重叠现象，也不能简单累加来反映总体肝脏损害程度。正如人卫《内科学》第九版第四篇消化系统疾第一章总论肝功能评估中提到“生化指标的异常程度与肝脏疾病严重程度并非完全一致[8]。”
02
综合评分系统
Child-pugh评分：该评分系统综合了与肝脏功能相关的临床及生化指标，由白蛋白（合成功能）、胆红素（排泄功能）、凝血酶原时间（合成功能）、腹腔积液（门静脉高压）和肝性脑病（门体分流）等指标分值可将肝脏功能分为Ａ、B、Ｃ３个等级：ChildＡ级，5～6分；ChildＢ级，7～9分；ChildＣ级：10～15分。经过长期实践证实，Child-pugh评分也存在局限性。同时不能直接反映血流灌注情况。
03
肝脏功能定量试验
目前临床上广泛使用的定量试验为吲哚菁绿(ICG)清除试验，其是一定时间内通过分析肝功能特定指示物ICG在受试者体内的动态变化情况来开展的检验。可评估受试者肝脏摄取、代谢、合成、生物转化和排泌等生理功能的有效状态（又称有效肝功能或肝储备功能），主要影响因素为功能性肝细胞量和肝血流的有效灌输量（effective hepatic blood flow ，EHBF）[1]。也就是ICG清除试验的两个主要指标是ICGR15和EHBF(有效肝血流)。ICGR15与肝细胞容量呈正相关，是目前较为公认的评估肝脏储备功能的指标。而EHBF(有效肝血流)可以检测肝脏有效血流灌注情况。ICG是肝脏专属指标，这是因为ICG只通过肝脏清除，肝细胞功能状况决定了ICG清除速度的快慢，且在体内几乎不被消耗，无肠肝循环和淋巴逆流，经肝脏清除出去的ICG将不会产生重复计量。同时ICG半衰期3-4分钟，可实现实时动态、即时性检查，正常人静注20分钟后约有97%从血液中清除，体内不存在重叠。
如下表汇总比较几种方法的不同：
从指标、对象方式、特点、是否全面反映肝脏储备功能等方面进行综合研究，生化合成指标指标由于存在以上局限性，不能即时准确反映肝脏储备功能。并且这些指标只能反映功能性肝细胞量，并不能反映肝脏血流灌注情况。而Child-Pugh（CTP）评分系统存在主观性强、可比性差、未予以加权等，不能区分分值相近或相同，同一患者，易因治疗不同出现不一情况。相比前两者，ICG清除试验可以更全面评估肝脏储备功能。北京佑安医院的相关研究发现，CTP评分A级的患者，其PTA变化范围70%-98%，均接近正常，而ICG-R15的变化范围为12.4%-54.1%，认为ICGR15可以在CTP评分的基础上对患者的肝功能状况进行更进一步的量化细分，进而加大对患者真实病情的把握[9]。
近年来，ICGR15已成为目前较为公认的评估肝脏储备功能的指标。但有临床学者观察到，如陈孝平院士在《肝癌合并肝硬化肝切除范围的探讨》中也提到，仅通过ICGR15值评估肝脏储备功能不够全面，吲哚菁绿的摄取受肝脏血流及侧支循环的影响较大，其在肝硬化病人尤其重度肝硬化病人中的应用可能会受到局限[10]。而且，临床也发现即使ICGR15正常的患者，EHBF也有部分患者出现异常。有研究显示：ICGR15和EHBF是预测肝切除术后肝功能衰竭的良好指标。ICGR15≥14％和EHBF<1.0L/min时行肝切除则患者术后更有可能发生肝功能衰竭[11]。EHBF与HBV-ACLF的严重程度密切相关，ACLF患者的EHBF明显低于失代偿性肝硬化，可用于预测HBV-ACLF的90天死亡率，EHBF临界值为0.174L/min。EHBF还可作为肝脏缺血的替代标志物[12]。
ICG清除试验作为肝储备功能评估的最准确方法，ICGR15和EHBF同时评估，必将开启肝功能全面评估的新时代！
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