奥希替尼耐药后，阿法替尼、布加替尼、阿美替尼五轮序贯治疗，OS长达3年！
前言
三代EGFR-TKI奥希替尼（泰瑞沙®）缔造了很多肿瘤神话，自上市之日起造福千千万万的EGFR突变的肺癌患者，但奥希替尼耐药仍是临床面临的巨大挑战。我们熟悉的奥希替尼耐药机制是 C797S（15%），但对于EGFR多种共突变，比如19Del、T790M、G724S和C797S我们知之甚少，且没有标准治疗。今天小编给大家分享1例EGFR突变的肺腺癌患者，基于ctDNA的检测结果，发现19Del、T790M、G724S和C797S等6次花式组合突变，同样精彩的就是六轮的EGFR-TKI的轮番治疗：一线厄洛替尼，二线奥希替尼，三线阿法替尼联合恩度，四线布加替尼加西妥昔单抗，五线三代TKI阿美替尼，六线阿美替尼联合阿法替尼治疗，至文章发表时,也就是2020年11月份，患者EGFR治疗OS总长36个月。
肺癌患者基本信息
患者，男，48岁，吸烟史，从2009年确诊为肺癌，截止到目前已经有12年的肺癌史。
最初确诊肺癌：2009年12月，通过计算机断层扫描（CT）诊断为原发性肺癌，左下叶和右下叶分别有两个病灶。
确诊后行手术：2010 年 2 月和 2010 年 6 月行2次根治性手术，再次从病理结果确诊为原发性肺癌。其中左病灶：低分化腺癌，pT1N0M0；右病灶：乳头状腺癌，pT2N0M0，术后未进行辅助化疗或放疗，随访5年
初次复发，行放化疗：2015年6月，（PET）/CT复查发现骨、肺、胸膜、背部有多处转移灶，于是行4个周期化疗：培美曲塞加卡铂，疗效评估为部分缓解 (PR)，此后患者接受中药治疗。
脑部病灶转移，行放疗：2017年6月因新的剧烈头痛和呕吐症状，磁共振成像（MRI）显示脑部新发转移病灶，PET-CT 显示脑、垂体和背部肿块的疾病复发。于是行30Gy/10次全脑放疗。因为背部肿块复发，所以病理活检再次证实为肺腺癌转移。
最初基因检测：2017年10月进一步NGS分析发现EGFR 19Del突变（等位基因分数，AF=25.2%）
EGFR 19del,T790M,C797S以及C724S花式突变：六次EGFR-TKI成功轮番序贯
一线厄洛替尼，PFS 10个月：
因EGFR 19del突变，患者于2017年10月份开始使用厄洛替尼（每日150mg）一线治疗，疗效评估为部分缓解PR。直至2018年8月份，血浆ctDNA检测到T790M的突变（AF=1%）,提示厄洛替尼耐药，所以一线厄洛替尼的无进展生存期PFS为10个月，无明显副作用。
二线奥希替尼，PFS 9个月：
因T790M突变，行奥希替尼（80mg/天）二线治疗。开始时病情稳定（SD），随访期间，NGS ctDNA分析提示T790M缺失以及19Del复发，说明奥希替尼潜在耐药的可能性，2019年2月肺部CT仍显示疾病稳定SD，直至2019 年 5 月，肺部 CT 扫描显示背部肿块过度生长，疾病进展PD。同时NGS的ctDNA检测结果显示：EGFR G724S突变（AF=14.9%）伴有19Del，T790M缺失。所以二线奥希替尼的无进展生存期PFS为9个月，无明显副作用。
三线阿法替尼联合恩度，PFS 6个月：
患者在NGS的指导下，行阿法替尼（每天 40 毫克）联合抗血管生成药物恩度（每天 15 毫克）进行三线治疗。治疗1个半月后，影像显示病灶部分缓解 PR。2019年7月，ctDNA显示：EGFRG724S突变AF降低，提示疾病得到控制。直至2019年12月，影像显示疾病进展PD，至此，阿法替尼联合恩度持续有效6个月，副反应主要是1/2级皮疹。同步的ctDNA检测显示，EGFR T790M和C797S（AF=1%）的顺式突变，以及EGFR G724S（AF = 0.3%）的共突变。
四线布加替尼联合西妥昔单抗，PFS 4个月：
因790M和C797S的顺式突变，所以患者行行布加替尼（每天 90 毫克）联合西妥昔单抗（260 mg/m2，每 2 周 ）的四线治疗。联合治疗2个月时，影像评估为稳定SD，联合治疗4个月时，发现疾病再次进展。2020年4月份，血浆基因检测显示EGFR C797S 和 G724S 缺失，但EGFR 19del和T790M共突变。
五线阿美替尼单药治疗，PFS为3个月：
于是患者行三代EGFR-TKI 阿美替尼（110mg/天）治疗，疗效评估为SD，直至2020年7月份，血浆ctDNA中均检测到EGFR 19Del、T790M、C797S(顺式突变）和G724S共突变，且G724S 中存在的最高AF。所以阿美替尼单药PFS为3个月，无明显副作用。
六线阿美替尼联合阿法替尼治疗至今：
患者行阿美替尼（每天 110 毫克）加阿法替尼（最初每天 30 毫克，然后每天 40 毫克），治疗2 个月后达到 PR。幸运的是，到目前为止（文章接收于2020年11月份），只有2级皮疹，没有发生间质性肺炎。
五大EGFR热点话题讨论
本研究首次报道了针对EGFR19del、T790M、C724S以及C797S顺式突变等花式突变，采用一线厄洛替尼，二线奥希替尼，三线阿法替尼联合恩度，四线布加替尼加西妥昔单抗，五线三代TKI阿美替尼，六线阿美替尼联合阿法替尼成功序贯治疗的案例。迄今为止，该患者的总生存已超3年，值得注意的是，在此过程中，所有的基因检测结果都来源于血浆ctDNA检测技术。
血浆ctDNA检测结果可指导临床用药
很多研究里都报道过一般驱动基因（EGFR、ALK等）的突变丰度在血液和组织不一样，血液丰度较低，组织活检丰度比较高，所以液体活检里丰度并不能反映真正肿瘤里的丰度，不用特别介意丰度高低。如果血液检测结检测到一个具有临床意义的驱动基因，尽管该基因突变丰度不高，依旧会认同它具有驱动致癌的作用。正如该案例中检测到的EGFR突变丰度都不是很高，但依旧可指导该患者临床用药以及获益。
奥希替尼耐药新机制：先C724S突变再C797S突变
对于奥希替尼二线耐药，我们熟知的耐药机制是C797S突变，发生率为15%。然后关于奥希替尼二线治疗耐药后另一大机制——EGFR C724S突变，报道较少，之前被认为仅在初始 19del 突变 NSCLC 中发现。该案例中，发现G724S比C797S突变得更早，患者在奥希替尼耐药后，首先出现EGFR G724S突变（AF=14.9%）伴有19Del，T790M缺失，行阿法替尼联合恩度治疗。
奥希替尼耐药后出现C724S突变，阿法替尼来帮忙！
目前，针对 EGFR G724S突变，没有标准治疗方法。既往有研究报道NSCLC患者在 EGFR G724S 突变后接受奥希替尼联合吉非替尼治疗仅有效 2 个月，并且很快发生了 PD。或者奥希替尼联合低剂量阿法替尼（每天 20 毫克）治疗 ，疗效可维持3个月，但会发生 2 级皮肤毒性。同样化疗或免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗也是折戟。
结构分析表明，G724S 可能诱导富含甘氨酸环的构象，这与奥希替尼和第一代 TKI 的结合不相容，而阿法替尼可以保留激酶亲和力并克服 G724S 介导的耐药性。此外也考虑到阿法替尼在治疗EGFR罕见突变中的应用，所以足量阿法替尼可作为G724S突变的基础治疗是合理的。该案例中，患者基因检测发现 G724S突变时，选择阿法替尼联合恩度三线治疗，一开始就达到PR，以及带来6个月的PFS，且没有明显副作用，说明阿法替尼联合恩度治疗C724S突变的可行性。
C797S和T790M顺式突变，布加替尼联合西妥昔单抗
之前分享过奥希替尼联合安罗替尼治疗790M和C797S顺式突变的案例
该案例中，在三线阿法替尼联合恩度治疗耐药后，血浆ctDNA 中检测到 C797S 与 T790M 的顺式突变。既往有病例报道出现T790M和C797S顺式突变的NSCLC患者，可获益于布加替尼加西妥昔单抗。所以该患者在出现19Del/T790M/G724S/cis-C797S时给予布加替尼加西妥昔单抗，可惜疗效仅持续4个月。
三代EGFR-TKI阿美替尼联合阿法替尼序贯治疗，持续获益！
该案例患者在四线布加替尼联合西妥昔单抗治疗耐药后，G724S/C797S消失，19Del/T790M依然存在，所以后续使用了三代EGFR-TKI阿美替尼。但单药阿美替尼的疗效仅维持3个月，又出现19Del/T790M/G724S/cis-C797S复发，所以使用了阿美替尼联合阿法替尼，迄今为止疗效都是PR。值得注意的是最后使用的全剂量的阿莫替尼（每天 110 毫克）联合阿法替尼（每天 40 毫克）尽管在该案例中没有显示出严重的副作用，但真实临床应用中还是需要关注可能引起的不良反应事件。
参考文献
Sequential use of EGFR-tyrosine kinase inhibitors based upon
EGFR mutation evolution achieves long-term control in a
non-small cell lung cancer patient: a case report
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