【综述】钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂改善2型糖尿病患者心血管结局的机制探讨
文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(01) : 103-106
作者：刘思默 柯静 赵冬
单位：首都医科大学附属北京潞河医院内分泌代谢与免疫性疾病中心 糖尿病防治研究北京市重点实验室
摘要
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是糖尿病患者的主要健康威胁，大庆研究23年随访资料显示，在中国糖尿病患者中，47.5%男性和49.7%女性患者死于CVD［1］。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一种新型的降糖药物，主要通过抑制近曲小管中葡萄糖的重吸收，进而发挥降糖效应，目前在国内上市的SGLT2抑制剂有3种，包括恩格列净、卡格列净及达格列净。2015年，EMPA-REG OUTCOME研究对SGLT2抑制剂恩格列净的心血管安全性进行了评价，该研究共纳入7 020例2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并CVD患者，按照1∶1∶1随机分配至安慰剂组、恩格列净以及卡格列净组，主要终点事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中等，结果显示，与安慰剂组相比，恩格列净可明显降低T2DM合并CVD患者因心血管疾病导致的死亡率（3.7% vs 5.9%），降低心力衰竭导致的住院率（2.7% vs 4.1%），以及降低全因死亡率（5.7% vs 8.3%）［2］。2017年，CANVAS研究也得到了相似的结论，该研究共纳入10 142例T2DM合并高CVD风险的患者，其中确诊CVD患者约65%，中位随访时间为3.6年，结果显示，与安慰剂组相比，卡格列净组患者的心血管死亡以及心衰住院的风险降低达22%［3］。2018年公布的DECLARE研究显示，达格列净也可降低心血管疾病死亡或心力衰竭住院率（4.9% vs 5.8%）［4］。综上所述，SGLT2抑制剂在改善T2DM患者的心血管结局方面具有明确的保护作用，那么潜在的机制是什么呢？
一、SGLT2抑制剂对心脏的影响
研究表明，SGLT2抑制剂对心脏结构和功能有一定的影响，包括改善心肌缺血、减轻心室负荷、改善心肌代谢等方面。
1. SGLT2抑制剂对心肌缺血的影响：持续缺血是心肌发生不可逆损伤的决定性因素，因此改善心肌的缺血状态在减少CVD不良结局方面具有非常重要的临床意义。在糖尿病大鼠模型中，卡格列净干预可保护心肌细胞的再灌注损伤，减少心肌梗死的面积，进一步的研究提示，卡格列净的这种保护作用可能与其降糖效应和促进心肌存活有关［5］。另有研究表明，在ob/ob-/-小鼠中的一项研究显示，SGLT2抑制剂可明显改善冠状动脉的微循环功能以及心脏的收缩功能［6］。在OLETF大鼠模型中，恩格列净干预可明显降低心梗后死亡率，实验发现，恩格列净干预组大鼠中非梗死心肌细胞的ATP水平明显降低，而超氧化物歧化酶的表达水平明显升高，提示恩格列净可能通过改善心肌能量代谢和抗氧化机制发挥其保护作用［7］。
2. SGLT2抑制剂对心室负荷的影响：心脏负荷过重是心脏发生结构和功能变化的因素之一。一项临床试验结果提示，恩格列净治疗3个月后左心室质量指数明显减低［（75±19）和（88±21）g/m2］，舒张功能明显改善［（8.5±1.6）和（9.6±1.3） cm/s］［8］。在猪的心肌缺血再灌注模型中也发现，卡格列净在冠状动脉闭塞再灌注过程中，可增加心室舒张末期容积，显著减小心肌梗死面积，减少心肌缺血再灌注损伤［9］。目前学界推测SGLT2抑制剂对心室重塑的影响机制可能与其抑制肾小管对葡萄糖的重吸收以及调控钠-钙离子在心肌细胞的交换等因素有关，而与降糖效应没有明显相关性［10, 11］。
3. SGLT2抑制剂对心肌纤维化的影响：SGLT2抑制和心肌纤维化目前被认为是心力衰竭发生的共同终末途径。在大鼠心肌梗死后模型中的实验数据表明，达格列净可以通过增加M2巨噬细胞的活化，抑制心肌细胞分化，最终抑制胶原合成，发挥抗纤维化的作用［12］。Arow等［13］在糖尿病小鼠模型中探讨了达格列净对糖尿病心肌病的影响，结果显示，达格列净可通过减少氧自由基产生和钙转运相关的膜通道的活性，减少心肌细胞纤维化和炎症反应。进一步的研究表明，恩格列净可以显著减弱转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）诱导的成纤维细胞活化，减少细胞介导的细胞外基质重塑［14］。以上研究表明，SGLT2的抑制可能通过作用于心脏成纤维细胞和心肌细胞，影响其表型和功能，最终改善心肌纤维化的进程。
此外，有研究提示，SGLT2抑制剂能增加β-羟基丁酸酯的生成，这可能为糖尿病患者提供一种替代性的、较便宜的心肌燃料来源［15］，进而改善心肌代谢和生物能量转换。
二、SGLT2抑制剂对动脉粥样硬化的效应
动脉粥样硬化是CVD的早期改变，延缓动脉粥样硬化的发展对于改善CVD具有非常重要的意义。Lee等［16］的研究发现，达格列净干预8周可显著降低兔的动脉粥样硬化程度和脂质堆积，进一步研究提示达格列净可能通过巨噬细胞及炎症因子发挥其抗动脉粥样硬化作用。Nasiri-Ansari等［17］在载脂蛋白E基因敲除小鼠中的研究也发现，卡格列净干预5周即可明显减少小鼠主动脉根部的斑块大小，且斑块稳定性增强。在动脉粥样硬化中，血管内皮细胞和平滑肌细胞在其中扮演了非常重要的角色。体外实验表明，卡格列净可抑制血管内皮细胞的增生和小管形成［18］，在冠状动脉内皮细胞中，达格列净和恩格列净可以抑制肿瘤坏死因子诱导的氧自由基生成，修复一氧化氮活性［19］。此外，卡格列净干预还可通过刺激血红素加氧酶1表达进一步抑制平滑肌细胞的增生和迁移，从而抑制动脉粥样硬化进程［20］。
目前，关于SGLT2抑制剂对2型糖尿病动脉粥样硬化的临床研究资料有限。2017年日本Katakami等［21］开始了一项前瞻性、随机、开放、平行组的比较研究，该研究共纳入日本24家临床中心共计340例无CVD的T2DM患者，随访104周，观察SGLT2抑制剂托格列净对T2DM患者颈动脉内膜中层厚度的影响。目前该项研究结果尚未公布，值得期待。
三、SGLT2抑制剂对心血管危险因素的效应业已证实，除了高血糖，胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、肥胖、高尿酸也是CVD的重要危险因素，那么SGLT2抑制剂在这方面是否也具有一定的益处呢？
1.对血糖和胰岛素抵抗的影响：高血糖是CVD的重要危险因素之一，控制高血糖有助于延缓大血管并发症的发生和发展［22］。Monami等［23］对66项随机对照临床试验进行Meta分析，共纳入24 656例T2DM患者，结果显示，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂在所有时间点均可显著降低糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平，在整个观察期内，HbA1c的平均降低幅度保持稳定，最长时间可达2年。此外，与其他降糖药物相比，SGLT2抑制剂在第12、24及52周时的降糖疗效均优于二肽基肽酶IV抑制剂，而磺酰脲类药物在12周时的降糖效应似乎优于SGLT2抑制剂，但在24周和52周时二者之间并无显著差异，在104周时，SGLT2抑制剂组的HbA1c降幅大于磺酰脲类药物，提示SGLT2抑制剂无论在短期和中期均具有安全有效降糖效应。除了高血糖，胰岛素抵抗是2型糖尿病另一重要的病理生理学特点，同时高胰岛素血症也是心血管疾病的重要危险因素。临床研究显示，SGLT2抑制剂托格列净可能对脂肪组织的胰岛素抵抗具有改善作用，进而影响静息心率［24］。在糖尿病大鼠中的研究也提示，SGLT2抑制剂可能通过改善肌肉的胰岛素抵抗来改善糖代谢，尤其是餐后血糖［25］。进一步的研究显示，SGLT2抑制剂对胰岛素抵抗的改善可能是通过激活M2巨噬细胞实现的［26］。目前关于SGLT2抑制剂对胰岛素抵抗的改善作用及潜在机制还需要进一步的研究证实。
2.对血压的影响：高血压也是CVD的重要危险因素之一。Georgianos等［27］对7项随机对照临床试验进行Meta分析，共纳入2 381例T2DM患者，结果显示，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂可降低24 h平均收缩压/舒张压达3.62/1.70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且任一剂量降压作用相当，其降压作用与低剂量氢氯噻嗪相当。另外一项纳入43项22 528例的系统回顾和Meta分析结果显示，所有SGLT2抑制剂均可降低收缩压和舒张压，其中收缩压降低幅度平均为1.03~2.59 mmHg，恩格列净最明显，舒张压平均降幅约为1.09~2.23 mmHg，卡格列净作用最为明显［28］。因此，SGLT2抑制剂具有明确的降低血压作用。
3. SGLT2抑制剂对血清尿酸的影响：尿酸升高是CVD的独立危险因素，尿酸升高可以促进血小板聚集，促进冠状动脉内血栓形成，控制尿酸水平可以延缓T2DM患者CVD的发生和发展。多项研究证实，SGLT2抑制剂可以降低血清尿酸水平。Zhao等［29］对62项随机对照临床试验进行Meta分析，共纳入34 941例T2DM患者，随访时间4~106周不等，结果显示，与对照组相比，SGLT2抑制剂可降低T2DM患者血清尿酸水平，平均降幅为37.73 μmol/L，其中恩格列净降低尿酸幅度最大可达45.83 μmol/L，推测SGLT2抑制剂可能通过促进尿糖排泄同时促进尿酸排泄增加，同时通过近端小管中的葡萄糖转运蛋白9介导促进尿酸排泄，但具体机制尚需进一步研究证实。
4.对血脂的影响：血脂异常是CVD的独立危险因素。目前的研究发现，SGLT2抑制剂在血脂异常方面，主要表现为降低甘油三酯和升高低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C），进一步研究提示，恩格列净可通过减少LDL-C胆固醇分解代谢提高LDL-C胆固醇水平［30］。目前关于SGLT2抑制剂对血脂的影响尚缺乏足够的证据，尚需高质量的临床研究加以证实。
四、结语
SGLT2抑制剂作为一种新型的降糖药物，具有一定的心血管保护作用，包括改善高血糖、血脂异常、高血压、肥胖、高尿酸等多种心血管危险因素，延缓动脉粥样硬化的发生发展，保护心脏结构和功能，最终降低心血管事件风险。
参考文献 略
来源：中华糖尿病杂志