肺癌 EGFR20突变怎么办？
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
迄今为止，针对EGFR突变的小分子TKI类靶向药共有三代六种。或许很多人并不知道，并非所有的EGFR突变都是有用的突变，都适合口服这些药物。有一类EGFR突变目前很令人头疼，那就是EGFR第20号外显子插入突变，简称EGFR 20 ins，约占EGFR突变的4-12％。与经典EGFR突变（19del和21L858R突变）相比，EGFR 20 ins的肺癌患者，无进展生存期整整少12个月。
1.化疗
针对EGFR 20ins晚期肺癌的病人，通常选择培美曲塞联合铂类，二线选择紫杉类联合铂类，化疗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗也是常用方案，并且贝伐单抗联合化疗的PFS较单纯化疗明显更长。2020年05月，来自中国医学科学院的专家团队在Lung Cancer杂志发布了一项我国EGFR 20插入突变最大的真实世界研究数据，回顾分析了大量相关患者的治疗方案及实际结局。结论是，目前获批的几款靶向药，比如阿法替尼，奥希替尼等对这类突变患者的疗效不如化疗。
2.奥西替尼
一代TKI对EGFR20ins几乎无效，而三代TKI在临床研究中显示出一定疗效。2020年ASCO 报道了一项奥希替尼加量治疗 EGFR 20 ins 的 II 期研究，20 名患者接受奥希替尼 160 mg qd 治疗，ORR 为 25%，SD 患者为 60%，中位 PFS 9.7 个月。虽然与经典EGFR突变的18.9个月的PFS相比相差甚远，但也不失为一种选择。
3.阿法替尼
阿法替尼为第二代不可逆结合的EGFR-TKI，可抑制 EGFR 20 和 HER2 突变，有研究显示，阿法替尼治疗 EGFR 20 ins 的客观缓解率为7.4%，效果比较差。有研究显示，对于20外显子插入突变，西妥昔单抗或阿法替尼单独治疗对肿瘤无明显抑制作用; 然而，阿法替尼联合西妥昔单抗治疗对肿瘤生长有一定抑制作用，且无明显的体质量减轻和皮疹。
4.波齐替尼
波齐替尼是是韩美药品研发的pan-HER酪氨酸酶抑制剂。有临床前试验表明波齐替尼对EGFR20ins的抑制效果是现有酪氨酸激酶抑制剂的几十倍。今年 ASCO 上公布了研究数据，研究未达到预设终点，客观缓解率（ORR）为14.8% ，疾病稳定（SD）为53.9%；疾病控制率（DCR）为68.7%；总的来说，65%的患者肿瘤出现缩小。中位持续反应时间（DoR）为7.4个月；中位无进展生存期（PFS）为4.2个月；脑转移患者 VS 无脑转移患者的ORR为8.3% VS 15.5%。反应主要发生于 20 外显子 M766 到 D770 残基的插入突变患者（18.2%），而且药物反应持续时间较长。
5.TAK788（Mobocertinib）
2020年4月27日，美国FDA授予了TAK-788突破性药物资格（BTD），用于接受含铂化疗期间或之后病情进展、EGFR 20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌患者。是基于一项I/II期研究，在队列扩展研究中，28例可供评估的EGFR 20外显子插入突变经治NSCLC患者，ORR为43%（n=12/28），中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。无论既往是否接受过TKI或免疫治疗，TAK-788都可以展现出疗效。最终确定的2期标准剂量（同时也是最大耐受剂量）为160mg每天一次，口服。
6.Amivantamab
Amivantamab是由强生开发，是一款EGFR和MET双特异性抗体，设计机制并不特别针对EGFRExon20。不过在代号CHRYSALIS（NCT02609776）的临床I期研究中，39名EGFR Exon20患者获得36%的ORR和8.3个月的中位PFS。FDA因此授予Amivantamab突破性疗法称号。
EGFR突变有几十种亚型，大部分患者属于经典型突变，是对靶向药敏感的幸运儿，而EGFR20ins这类罕见突变的患者就没有那么幸运了。未来，随着新药的辈出 EGFR 20ins突变或许不再是“千古难题”了。
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