可治性罕见病—儿童感染性心内膜炎
一、疾病概述
感染性心内膜炎(infective endocarditis，IE)是累及多系统的严重的感染性疾病，其临床表现及相关的合并症与心内膜炎症破坏导致的血流动力学改变，赘生物引起的栓塞，及免疫反应有关，也与感染的病原微生物对药物的敏感性有密切关系。近年来随着心脏手术的广泛开展及医疗操作的增多，IE的发病率有增加趋势[1,2]，早期及时的诊断及适宜治疗直接影响患者的预后。儿童IE患者中90%以上存在基础心脏疾病和（或）易感因素，其中以先天性心脏病最为多见(78%～89%)[3,4]。感染的病原菌以革兰阳性球菌为主，约占85%。随着诊疗技术的进步和发展，儿童IE的病死率虽逐年降低，但至今仍高达5%～20%[5]。急性心力衰竭、脑栓塞、难治性感染是儿童IE患者致死的主要原因[6]。
二、临床特征
儿童IE的临床表现主要有菌血症、心脏瓣膜炎症及损害及栓塞等。随着抗生素的广泛应用，儿童IE的临床表现趋于不典型，但发热仍是最常见的症状。血管症状如瘀斑及Janeway斑（手掌和足底红斑或无压痛的出血性瘀点改变）在小儿病例少见，左心系统赘生物可引超血管栓塞（肺、脑、肾、肠系膜、脾动脉等部位）见于20%～50%的患者[7]，可出现胸痛、偏瘫、血尿和腹痛等；右心系统赘生物可引起肺栓塞。儿童IE病例中，免疫反应引起的临床表现（如肾小球肾炎，Osler结节，Roth斑等）少见。
二维超声心动图和血培养是诊断IE的主要辅助检查手段。心内膜受累是IE诊断的重要证据，赘生物最常见，儿科IE病例中心腔内脓肿及人工瓣膜部分裂开少见。此外，心脏CT、心脏MRI等影像学检查也可为IE诊断提供线索[8]。双份非同一处血培养为同一种细菌是诊断儿童IE的另一重要证据，病原菌对药物敏感程度对选用抗生素类型及决定用药剂量有很大的指导意义。
三、诊断
美国心脏协会(AHA)和欧洲心脏病学会(ESC)分别于2005年和2009年发布的《IE诊疗指南》中，均推荐采用改良Duke诊断标准诊断[7,9]。2000年中华医学会儿科学分会心血管学组和《中华儿科杂志》编辑委员会在改良Duke诊断标准基础上制订了《我国小儿IE的诊断标准（试行）》，经过10年的临床应用，2010年发布了《我国儿童IE诊断标准》[ 103（见下表）]。
儿童感染性心内膜炎诊断标准
1．病理学指标
(1)赘生物（包括已形成栓塞的）或心脏感染组织经培养或镜检发现微生物。
(2)赘生物或心脏感染组织经病理检查证实伴活动性心内膜炎。
2．临床指标
(1)主要指标。
①血培养阳性：分别2次血培养有相同的感染性心内膜炎的常见微生物（草绿色链球菌，金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌，肠球菌等）。
②心内膜受累证据（超声心动图征象）。
a．附着于瓣膜、瓣膜装置、心脏或大血管内膜、人工材料上的赘生物。
b．腱索断裂、瓣膜穿孔、人工瓣膜或缺损补片有新的部分裂开。
c．心腔内脓肿。
(2)次要指标。
①易感染条件：基础心脏疾病、心脏手术、心导管术、经导管介入治疗、中心静脉内置管等。
②较长时间的发热(≥38℃)，伴贫血。
③原有心脏杂音加重，出现新的心脏杂音，或心功能不全。
④血管征象：重要动脉栓塞、感染性动脉瘤、瘀斑、脾大、颅内出血、结膜出血、Janeway斑。
⑤免疫学征象：肾小球肾炎．Osler结，Roth斑，类风湿因子阳性。
⑥微生物学证据：血培养阳性，但未符合主要指标中的要求。
3．诊断依据
(1)具备以下①～⑤项任何之一者可诊断为感染性心内膜炎。
①临床主要指标2项。
②临床主要指标1项和次要指标3项。
③心内膜受累证据和临床次要指标2项。
④临床次要指标5项。
⑤病理学指标1项。
(2)有以下情况时可排除感染性心内膜炎诊断：有明确的其他诊断解释临床表现；经抗生素治疗4天临床表现消除；抗生素治疗≤4天手术或尸检无感染性心内膜炎的病理证据。
(3)临床考虑感染性心内膜炎，但不具备确诊依据的仍应进行治疗，根据临床观察及进一步的检查结果确诊或排除感染性心内膜炎。
但是，任何诊断标准均不能代替临床的分析判断。IE的临床表现差异颇大，因此针对不同病例需要结合诊断标准和临床表现进行综合分析，尤其是心脏术后患者需会同心脏外科医师、感染科医师、心内科医师共同讨论做出诊断。
四、鉴别诊断
IE的鉴别诊断较为复杂和广泛，因本病临床表现多样且多变，缺乏特异性。急性IE应与呼吸道、泌尿道等各部位感染所致的败血症相鉴别；亚急性IE则应与风湿热、结核、左心房黏液瘤、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、肾小球肾炎等相鉴别。
五、治疗
目前对IE的治疗主要包括抗生素及手术治疗[7-9.11]，以消除感染灶，提高治愈率。
（一）抗生素治疗
早期诊断，及时合理应用抗生素是提高IE治疗效果的关键。IE抗生素治疗原则是早期、足量、长疗程，《AHA指南》推荐，IE抗感染治疗应根据培养的病原菌及瓣膜类型（自体瓣膜或人工瓣膜）选用敏感抗生素并制定抗感染疗程[9.11]。如果血培养阴性则根据临床特点分析可能的病原微生物而选择合适的抗生素。通常抗生素治疗需持续4～6周，根据临床及实验室检查的变化进行调整，有时需更长时间的治疗，初始血培养结果阳性者的抗菌治疗自血培养转阴当天起按天数计算[11]。
1．链球菌性心内膜炎
草绿色链球菌族是社区获得性自体瓣膜IE最常见的致病菌。对青霉素敏感的链球菌性心内膜炎，可选用青霉索[20万U/（kg·d），q6 h]或头孢曲松[100 mg/(kg·d)，qd]，进行4周的静脉注射治疗。如果对青霉素或头孢曲松不耐受时，可改用万古霉素[40mg/(kg·d)（日总量<2g），q8 h，静注（持续>l h）]。对青霉素耐药的链球菌，根据药敏选用敏感抗生素。
2．葡萄球菌性心内膜炎
葡萄球菌也是心内膜炎的常见病原菌。对青霉素敏感的葡萄球菌性自体瓣膜心内膜炎采用青霉素治疗，苯唑西林或萘夹西林[200mg/(kg·d)，q6 h，静注]，无合并症者疗程4周，有并发症或瓣周脓肿形成则需6周。对青霉素过敏改用头孢唑林[100 mg/(kg·d)，q8 h，静注]或万古霉素。对苯唑西林耐药则选用万古霉素或达托霉素。多数专家推荐庆大霉素[3mg/(kg·d)，q8h，静注]仅在疗程最初的3～5天用于对氨基糖苷类敏感的葡萄球菌引起的重症IE患儿（在我国氨基糖苷类药物已限制在儿童中使用，对特殊病例使用前需征得感染科医师、家属同意）。
葡萄球菌人工瓣膜心内膜炎病死率高，疗程长（≥6周），对苯唑西林敏感的选用萘夫西林或苯唑西林，对苯唑西林耐药的则选用万古霉索，并要加用利福平[20mg/(kg·d)，q8 h，口服]，氨基糖苷类抗生素在疗程最初2周应用。
3．肠球菌
肠球菌性心内膜炎在儿童中少见。主要由粪肠球菌（占90%）引起，屎肠球菌较少。肠球菌对青霉素、氨苄西林和万古霉素相对耐药。对敏感菌株，选用氨苄西林[300mg/(kg·d)，q6 h，静注]或阿莫西林[300mg/(kg·d)，q6 h，静注]或青霉素[30万U/(kg·d)．q6 h，静注]加庆大霉素[3mg/(kg·d)，q8 h，静注]联合洽疗，对青霉素不耐受者改用万古霉素+庆大霉素。对庆大霉素耐药的粪肠球菌也可选用氨苄西林+头孢曲松治疗。肠球菌自体瓣膜性心内膜炎的疗程取决于治疗前症状持续时间。如症状<3个月，疗程4周；症状>3个月者，疗程6周。如为人工瓣膜IE至少需6周疗程。多重耐药肠球菌性心内膜炎治疗需≥8周。对多重耐药性革兰阳性球菌引起的IE，《AHA及ESC指南》中均提到可用利奈唑胺(linezolid) [10mg/kg/次，q8h]或达托霉素(daptomycin) [10mg/(kg·d)，qd]。（在我国氨基糖苷类药物已限制在儿童中使用，对特殊病例使用前需征得感染科医师、家属同意）
4、革兰阴性杆菌性心内膜炎
在小儿IE病例中，革兰阴性杆菌引起者<10%，包括HACEK杆菌族（溶血性嗜血杆菌、放线共生放线杆菌、人心杆菌、埃肯菌属、金氏菌属）、铜绿假单胞菌及沙门杆菌等。产β内酰胺酶和不产β内酰胺酶的HACEK菌株都对头孢曲松（或其他第3、4代头孢菌素）[100mg/(kg·d)，qd，静注]、氨苄西林一舒巴坦[300mg/(kg．d)，q4h～q6 h，静注]敏感。自体瓣膜IE的疗程为4周，人工瓣膜或人工材料植入IE昀疗程至少6周。
5．真菌性心内膜炎
真菌性IE多见于心脏有人工材料植入、中心静脉置管或免疫缺陷的患儿。由于真菌性IE有高的复发率及病死率，故采用分阶段治疗，第1阶段：静脉内给予抗真菌药，通常用两性霉素B，加感染瓣膜置换术，药物治疗疗程≧6周；第2阶段：经过以上治疗后，换用口服唑类抗真菌药进行长期治疗（有些病例需几年）[氟康唑3～6 mg/(kg．d)，qd，口服]，主要是针对同时接受药物及外科手术者；经药物治疗有效，但不适合手术治疗者，需终身口服唑类抗真菌药。
6．经验治疗
主要是针对血培养阴性及血培养尚未取得结果的IE患儿。在确诊IE中，血培养阴性可高达20%。药物选择需同时考虑金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、肠球菌、HACEK杆菌族，首选氨苄西林和舒巴坦或氯唑西林+庆大霉素，青霉素过敏者可选用万古霉素+庆大霉素[8]。人工瓣膜或人工材料IE，在心脏术后1年内发病，治疗需针对苯唑西林耐药的葡萄球菌选用万古霉索；在心脏瓣膜置换术后2个月内发病，治疗需针对需氧革兰阴性杆菌，选用头孢吡肟；在心脏手术1年以后发病，病原菌以苯唑西林敏感的葡萄球菌、草绿色链球菌、肠球菌多见，抗生素治疗疗程至少6周[11]。
（二）外科手术治疗
国内外研究均提示早期手术可以降低IE患者并发症及死亡风险[12,16]。《ESC指南》提出在心力衰竭、感染不能控制及预防栓塞事件发生等急诊条件下，应紧急采取手术措施[7,8]，据撮道IE患者有25%～30%的病例需在急性期手术治疗[17]。在非上述急诊手术条件下，目前也多倾向于早期手术，一般在感染控制、体温正常1～2周手术。手术方式以清除感染灶、矫正心脏畸形为原则，术后继续应用敏感抗生素，使总疗程达4～6周。IE的外科手术指征及时间的确定需要心脏内、外科医师根据患儿的病情作出个体化的决定。
外科手术治疗指征主要有：①二尖瓣或主动脉瓣损坏引起中～重度反流或赘生物堵塞导致心力衰竭；②经过合适的抗生素治疗1周以上仍持续发热、血培养阳性或心内赘生物增大；③心脏瓣膜穿孔、破损、瓣周脓肿或瘘道形成，赘生物增大呈现局部感染扩散；④大型或有脱落风险的赘生物，特别是位于左心瓣膜上的赘生物。⑤真菌或抗生素耐药病原体引起的心内膜炎等。
六、典型病例
患儿，男，13岁，来自安徽阜阳，因“反复发热2月余”来我院心内科门诊就诊。出生史、家族史无特殊。人院体检：身高155 cm，体重40 kg，BP99/60 mmHg。神清，反应可，检查合作。HR 88次／分，心律齐，胸骨左缘2-4肋间可及4/6级舒张期杂音。肝脾肋下未及。神经系统查体未见异常。实验室检查：血常规WBC 7.2×l09/L，RBC 4.7Xl012/L，Hb 116 g/L，PLT 264×l09/L．C反应蛋白89mg/L;红细胞沉降率29mm／h；类风湿因子、抗链球菌溶血素O以及肝肾功能均正常；心脏二维超声心动图检查提示主动脉瓣为二叶，斜裂式，两个瓣膜上均见强回声团，大小分别为0.79 cm×0.38 cm、0.29 cm×0.6 cm．赘生物首先考虑；主动脉瓣中至重度反流；2次血培养均提示托尔豪特链球菌，对万古霉素、利奈唑胺等敏感，对青霉素、苯唑青霉素耐药。
根据患儿的临床表现及心彩超、血培养结果及存在主动脉瓣的先天性畸形，拟诊为链球菌感染性心内膜炎；主动脉瓣穿孔可能；主动脉瓣中至重度反流；先天性主动脉二瓣畸形。
治疗及其转归：入院后予万古霉素[40mg/(kg·d)．q8h]抗感染治疗，治疗第3天体温恢复正常，体温平稳1周接受手术治疗。入院第3周（术后2周）因万古霉素过敏引起皮疹，遂改用利奈唑胺口服[600mg，q12 h]。总抗感染治疗6周（术后抗感染5周）痊愈出院。抗感染治疗10 d血培养转阴性，赘生物培养阴性。术中见主动脉瓣二叶瓣、赘生物形成，瓣叶结构被破坏，遂行主动脉瓣叶切除机械瓣置换术。术后已随访2年，IE未再复发。