靶向药副作用处理（下） 靶向治疗总结（十）| 肺腾讲堂
在肺腾讲堂-靶向治疗总结（六）里，我们说了以下副作用的处理方式：
眼睛的问题：结膜红肿、飞蚊症、视力下降、流泪
口腔的问题：嘴苦、味觉异常/失灵
胃的问题：不知饥饱、食欲下降、反胃、反酸、恶心、呕吐
肠道的问题：便秘、腹泻
四肢的问题：腿肿、腿麻、腿乏力、手指末端肿，麻木
肝功能、血脂的问题：转氨酶升高、胆固醇升高
血常规的问题：血红蛋白低
心脏的问题：心率下降，心肌酶升高
不知道怎么分类的问题：体重上升
今天，我们说一下皮疹、甲沟炎、口腔溃疡、肝功能损伤、间质性肺炎，以及重复一下腹泻的问题。
皮疹、甲沟炎、口腔溃疡，以及腹泻，原因是同一个——误伤。
我们以EGFR（人类表皮生长因子受体）为例，人体的正常表皮细胞也有EGFR基因的表达，只不过这个EGFR基因应该是正常的（野生型），没有发生变异，产生的酪氨酸激酶对表皮细胞的生长（人的表皮每天都要有一部分更新替换的，要不洗澡的时候搓下来的你以为是什么）、防紫外线损伤、抑制炎症、加速伤口愈合等都有重要作用，EGFR的靶向药有识别分子靶点能力，却没有位置识别功能，目标就是抑制EGFR基因表达的酪氨酸激酶，而正常的表皮细胞有EGFR表达，正常的肺部细胞有EGFR基因却不表达，所以不受攻击，但是有EGFR驱动型突变（不懂驱动型突变？详见系列二、八）的肺部癌变细胞则有EGFR表达，受到攻击，所以，我们可以这样来说，EGFR靶向药的攻击识别，不是癌细胞，而是有EGFR表达的、药物可以到达的位置的细胞，皮肤、甲沟、口腔黏膜、肠道黏膜都是上皮组织，这些位置的细胞都有EGFR的表达。（看到这里，有些朋友是不是明白了副作用和药效的关系？我们下期详细讲）
那么，这些位置的副作用又分别怎么处理呢？
（一）
皮疹
1.预防和轻症缓解
既然是误伤，就要加强皮肤细胞的抵抗能力，满足皮肤细胞“健康长寿”的需求：水、维生素B、维生素C、维生素E，避免、减少接触后会导致皮肤细胞损伤的东西：紫外线、酒精（有脱水作用）、强效清洗剂、清洁皮肤的摩擦动作（搓澡）。
具体来说，就是：
（1）常规剂量补充维生素C和复合维生素B（不要超剂量服用）。
（2）使用保湿作用又不刺激的润肤剂，一般含有凡士林或者甘油成分，尤其在气候干燥的秋冬季节。
（3）使用含维生素E的润肤剂（有内分泌疾病需先咨询医生）。
（4）外出注意皮肤防护，擦防晒霜或用衣物遮挡（补维生素D还是靠药物吧）。
（5）非感染清创、非抽血操作消毒等，尽量避免皮肤接触含酒精的东西。
（6）勤换内衣少洗澡，不搓澡、不反复多次用肥皂或沐浴液。
2.重症治疗（药物副作用的重症往往指的是3-4级副作用）
发现较重的“皮疹”首先应当区分是急性过敏性皮炎（包括药物过敏、食物过敏等）还是严重的靶向药导致的皮疹，前者是免疫系统认错敌人了，后者是靶向药认错敌人了（然后的连锁反应可能牵连了免疫系统），用药是不同的。如果不能区分，最好到皮肤科或者变态反应科（专门看过敏的，别想歪了）就诊。由于患者和家属自己给副反应分级很困难，我们就把比较重的都说了，具体的处理方式有以下几种，但不限于这些，很多皮肤科医生提出的用药会更专业。
（1）大面积的瘙痒却没有起疹子：外用炉甘石洗剂。
（2）大面积的皮疹，但没有严重感染红肿：口服米诺环素（注意有些人会过敏哦，另外，有肿瘤科医生支持在使用特罗凯之类的皮疹较重的靶向药时预防性口服米诺环素，这里我们只说出现皮疹之后可以用，是否预防性用药，请根据自己的主管医生安排）。
（3）局部有小范围的皮疹：外用抗生素或激素类药物，例如克林霉素、红霉素、氢化可的松、曲安奈德、莫匹罗星等药物，单独用，除非医嘱要求的别混合。
（4）局部或大面积出现皮疹，并伴有严重的皮肤感染，有红肿或溃烂，甚至发热，一定要到皮肤科就诊，并暂停靶向治疗，及时与主管医生沟通。
（二）
甲沟炎
1.预防和轻症缓解
甲沟的位置也是皮肤，所以，原理上的情况就不再重复，只是甲沟这个位置更容易细菌滋生，而且一旦有破损又不容易恢复，所以平时的轻症处理也要格外用心。
（1）剪指甲的时候不要在边缘剪得过多，更不能剪破皮肤。
（2）接触非纯净水或未消毒的物品前戴乳胶或塑料手套。
（3）减少冷热刺激，用温水洗手，别抓烫馒头之类的，生活中处处小心。
2.重症治疗
（1）出现指甲长入肉里：需要修甲，注意到正规的地方，做好消毒。
（2）出现皮肤破损但没有红肿、化脓：以消毒为主，尽量选择消毒效果最好的碘伏，如果碘过敏就只能用酒精了，注意消毒之后用指套（疫情之下，这个很流行哦）或医用胶布防护，并且定期更换。
（3）出现皮肤破损并有红肿：除消毒之外，还需要局部使用抗菌药物，如果红霉素、克林霉素、左氧氟沙星、曲安奈德、莫匹罗星等常规外用药膏还是不能消炎，还可以选择将口服的“高浓度”抗生素洒在患处，如果有得选，尽量用胶囊里的粉，毕竟片剂里面还含有大量的帮助药物在胃里崩解的添加剂，即便是选择片剂，也别带着糖衣碾碎，更不能选冲剂。药物方面以二代、三代头孢为患者反馈最佳。
（4）出现化脓，这个需要挤出脓液，如果自己下不了手，当然，觉得自己不够专业，还是可以去看皮肤科的，之后的问题，上药、换药、注意事项就可以让专业医生来教你了。
（三）
口腔溃疡
这里我们只说靶向治疗之后的口腔溃疡，对于平时的维生素缺乏导致的口腔溃疡、免疫系统问题导致的口腔溃疡并不适合，化疗后的口腔溃疡或许差不多。
1.预防和轻症缓解
与皮肤不同的是，口腔由于每天都在使用，进食、说话、清洁、辅助呼吸，所以不可避免接触各种东西和按时清洁，所以，需要注意的事情还挺多。
（1）常规剂量补充维生素C和复合维生素B（不要超剂量服用）
（2）进食后漱口，尽量用温开水或者新打开的医用生理盐水，要是有碳酸氢钠水更好（别用苏打饮料或者苏打汽水），注意，医用生理盐水虽然会让伤口有疼痛感，但是没有杀菌消毒作用，这里和温开水的作用一样，冲走食物残渣和多余的细菌。
（3）平时喝温水，不要吃烫饭，不要喝烫的汤、茶等，一切入口的东西以接近体温为最适，药物在内部作乱已经够难受了，要避免口腔黏膜细胞腹背受敌。
（4）刷牙时“轻拿轻放”，别刮伤牙龈和其他口腔黏膜，这个和预防皮疹别搓澡是一个意思。
（5）多吃软食物（减少机械损伤），不要过咸（避免黏膜细胞脱水）。
2.重症治疗
（1）大面积的溃疡：以漱口液为主，可以选择复方氯己定、康复新液、复方硼砂含漱液、西帕依固龈液等，也是一种单独使用，没有医嘱不要一起用。另外口服的复合维生素B可以改成维生素B2。
以下是笔者的老朋友，曾经的一位抗癌老前辈，她本人是名医生，患病期间收集了本院的各个医生治疗口腔溃疡的方法：
3-5次/日，饭后、睡前
口服1，慢咽
甘油50mL（买不到口服甘油，可以用0.9%生理盐水稀释蜂蜜代替）
利多卡因10mL
VB1 400mg
VB2 200mg
VB6 400mg
制霉素片 500万单位
甲硝唑片 1g
强的松（醋酸泼尼松）50mg
先把药片压成粉末，再加入利多卡因，最后加入甘油或蜂蜜，每次用前摇匀
口服2，慢咽
0.9%生理盐水500mL
地塞米松20mg
庆大霉素40万单位
VB12注射液5mg
口服3，慢咽
甘露醇250mg
地塞米松10mg
利多卡因10mL
庆大霉素16万单位
（2）局部较重的溃疡：以局部用药为主，包括复方氨来呫诺糊剂（福瑞斯）、复方氯己定地塞米松膜等等，辅以漱口液。
（3）长期严重的溃疡：需要到口腔科就诊，甚至停靶向药，如果主管医生同意，也可以到中医科就诊，但是要注意的是不要拿别人的药方来吃。
（四）
腹泻
之前的文章里提到了消化道黏膜保护剂和肠道菌群调节剂要常吃，减少长纤维食物；水果可以少量榨汁，喝温的不要喝凉的；注意关注电解质，腹泻较重的时候可以喝淡盐水；蒙脱石散可以常规用，但是洛哌丁胺需要在排除了肠道感染的情况下才可以用，或者排除之后也和小檗碱同时用。药物具体一些就是↓
消化道黏膜保护剂：L-谷氨酰胺呱仑酸钠（麦滋林）、胶体果胶铋、枸橼酸铋钾等。
肠道菌群调节剂：整肠生、培菲康等，注意，不同类型的肠道菌群调节剂可以交替吃，目的是帮助肠道有益菌群恢复多样性，避免再次黏膜损伤的时候某一种变坏太严重，提升肠道菌群环境的缓冲的能力。
止泻药无法控制的腹泻：这个就需要看消化科了，尤其是一吃高蛋白的食物就腹泻，也可能是消化酶出了问题。
（五）
肝功能损伤
肝功能的化验单上，主要需要看的药物性肝炎指标是谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和总胆红素（TBil），当这些指标在治疗过程中并非进行性升高，而是突然增高几倍的时候，不仅要考虑药物性肝炎，还需要排查肝转移和病毒性肝炎（新发及复发）。
1.预防和轻症缓解
（1）靶向治疗中的患者，并非所有人都需要预防性保肝，但是有长年饮酒史、病毒性肝炎病史、脂肪肝、高血脂症和/或高胆固醇血症正在用药等情况，还是建议靶向治疗期间直接预防性使用保肝药，尤其是脂肪肝。另外，靶向治疗期间使用抗生素最好也同步使用保肝药，毕竟很多抗生素会与靶向药竞争CYP3A4（细胞色素P450 3A4酶，人体主要代谢酶之一，可以氧化多种外源性有机物，并将其变为可代谢的物质排出体外），这个过程中就有可能造成更多的肝细胞受损。
可选药物：多烯磷脂酰胆碱（易善复）、双环醇（百赛诺）、联苯双酯、葡醛内酯。
（2）不吃或者少吃可能干扰CYP3A4的水果，包括西柚（又叫葡萄柚，注意不是葡萄和柚子，而是葡萄柚）、杨桃（这个味道怪怪的，有人爱吃吗？）、石榴、桑葚等。竞争性的抑制了CYP3A4，导致的结果往往不是血药浓度高而治疗效果提升，是药物堆积在肝而毒害肝细胞。
（3）适度多补水，这个“多喝水治百病”需要严肃对待，别拿开水不当回事，促进循环能帮助肝细胞解毒，但是要适度，别喝得自己都漂起来了，低钠、低蛋白、脑水肿、非血栓的外周水肿（包括一些靶向药的神经性水肿）不适合多喝水。
2.重症治疗
（1）指标高于正常值上限，低于2.5倍正常值上限，优先选择肝炎专科就诊或由肿瘤方面的主管医生开药。
可选药物：多烯磷脂酰胆碱、双环醇、水飞蓟宾、甘草酸苷、甘草酸二铵等。
（2）指标高于2.5倍（另一说3倍）正常值上限，一般需要先停靶向药，然后由专科治疗。
可选药物：甘草酸苷、甘草酸二铵、熊去氧胆酸等，多烯磷脂酰胆碱、双环醇可以联合用药的时候加上，但是在严重肝功能损伤时，不足以单独解决问题。
（六）
间质性肺炎-肺纤维化
在之前的文章里发过一个间质性肺病的图表：
其中，靶向药经常引起慢性的间质性肺病，并有机会逐步转变成肺间质纤维化，那么，间质性肺炎在靶向治疗中应该是以预防为主。之前我们提到了EGFR的表达主要在上皮细胞里，有抑制炎症、修复细胞加速愈合的功能，但是肺也是有一定的自我修复功能的，炎症情况下肺部修复就有可能产生纤维化，不知道这与皮肤真皮层受伤之后留下瘢痕是否接近，但是这些细胞是否也表达了野生型的EGFR基因这个才是我们关注的，而靶向药对EGFR基因产物的针对性是非常明显的，所以，既然我们管不了基因的事，增强肺的自我愈合、减少对肺的损伤就是预防肺间质纤维化的关键。
1.预防和轻症缓解
（1）戒烟，靶向治疗患者如果不想过早被迫停药，戒烟是必须的，烟雾造成的炎症本身就容易引起肺间质病变，现在要是在靶向治疗期间再调动了修复机制，后果可想而知。
（2）肺部感染及时治疗并充分化痰、排痰，这方面，没有人比呼吸内科更懂肺部感染的治疗，需要注意的关键点是咳嗽不一定要用强效止咳药，因为有气道异物刺激才容易咳嗽，所以应该以化痰为主，当痰液排出之后，咳嗽自然就缓解了。
可选药物：乙酰半胱酰胺、氨溴索、标准桃金娘油等。
（3）慢性肺病，包括慢阻肺、肺气肿、肺大泡、支气管扩张等等，如果不需要手术，统统都要定期去看呼吸内科，因为，这里也是没有人比呼吸内科更懂慢性肺病。
2.重症治疗
（1）靶向治疗有较低的机会出现急性间质性肺病，或者亚急性，总之都是要停药的，然后原则上有呼吸方面症状需要激素治疗，没有的话一般自行恢复，并且不能再用之前导致急性或亚急性间质性肺病的靶向药了，究竟是换别的靶向药还是换成化疗，就等恢复了再次就诊时由医生定夺。
（2）慢性间质性肺病逐渐引起肺纤维化加重，这种情况下又要去找呼吸内科了，相关药物很多，上面提到的乙酰半胱酰胺是可以长期服用的，吡菲尼酮、尼达尼布，以及一些治疗肺动脉高压的药物，还有激素类药物，都需要医生明确病情程度和身体状况来选择了。
关于靶向药副作用就先讲到这里，下一期我们聊一聊“靶向药的副作用越大就预示疗效越好吗”。