Brain Pathology：髓鞘再生药物可改善多发性硬化症患者的视力
加州大学河滨分校一位生物医学科学家领导的研究小组报告说，一种叫做吲唑氯化物的雌激素受体配体有可能改善多发性硬化症患者的视力。这项研究是在多发性硬化症模型诱导的小鼠上进行的，也是首次研究吲唑氯化物对完整传入视觉通路的病理学和功能的影响，该研究发表在《Brain Pathology》上。
传入视觉通路包括眼睛、视神经和负责接收、传递和处理视觉信息的所有大脑结构。视神经是位于眼睛后部的一束有大量髓鞘的神经，通过电脉冲将视觉信息从视网膜传输到大脑的视觉中心。髓鞘是一种绝缘物质，可以加速这些电脉冲的传递。部分髓鞘丢失会减慢视觉信息的传输；严重的髓鞘丢失可能会完全停止信号。
多发性硬化症是一种免疫系统“脱髓鞘”或侵蚀神经保护层的疾病，初期的炎症和脱髓鞘往往首先损害视神经和视觉系统的其他部分。结果，大约50%的多发性硬化症患者在出现最初症状之前会经历视神经炎——视神经的炎性脱髓鞘。几乎所有的多发性硬化症患者在疾病进展的某个阶段都有视力损害。症状包括眼睛疼痛、视力模糊和进行性视力丧失，这些都会导致失明和其他视觉损伤。
研究人员使用吲唑氯化物来评估它对脱髓鞘视觉通路轴突的影响。治疗诱导了髓鞘再生，减轻了轴突的一些损伤，导致视力的部分功能改善。加州大学河滨分校医学院生物医学教授、该研究的主要作者Seema Tiwari Woodruff说：“吲唑氯化物以前在小鼠身上被证明可以减少运动障碍，增加髓鞘形成，并对脊髓和胼胝体起到神经保护作用。”然而，它在视觉系统中的作用直到现在才被评估。我们的研究表明，视神经和视束经历了严重的炎症、脱髓鞘和轴突损伤，通过吲唑氯化物治疗可以恢复一些功能，成功地减轻炎症并增加髓鞘再生。
图1. 吲唑氯化物处理可减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎诱导的视网膜病变的发展
老鼠的视觉通路与人类相似。因此，老鼠的大脑是科学家研究视力损害的一个极好的模型。在实验室里，Tiwari Woodruff和她的研究小组首先建立了实验性自身免疫性脑脊髓炎诱导的多发性硬化小鼠模型。他们让疾病发展了大约60天，当疾病在15到21天达到高峰时，他们给一半的小鼠注射了吲唑氯化物。在实验结束时，他们进行了光学相干断层扫描、视网膜电图仪等功能分析来测量视觉电信号；免疫组织化学来检查视觉通路。接受药物治疗的小鼠显示髓鞘形成改善，视觉功能改善约50%。
图2. 吲唑氯化物处理的视神经显示髓鞘再生但轴突损伤持续存在
对于Tiwari Woodruff来说，下一个问题是吲唑氯化物治疗如何在视觉通路中诱导功能性髓鞘再生。她的实验室与合著者之一、伊利诺伊大学香槟分校的John A. Katzenellenbogen的实验室合作，正在研究与吲唑氯化物类似的新药。Tiwari Woodruff说：“在新疗法存在的情况下测量视觉功能和恢复情况，可以用来筛选更有效的疗法，保护轴突，刺激轴突再髓鞘化，防止轴突持续损伤。”目前批准的多发性硬化药物可以减轻炎症，但不能防止神经退行性变或启动髓鞘再生。此外，它们只能部分防止多发性硬化症患者出现永久性残疾。Tiwari Woodruff说：“我们在发病高峰期用吲唑氯化物治疗多发性硬化小鼠。”如果大脑病变严重，一些可能恢复视觉功能的轴突就会受到太大的损伤，无法恢复。我们的研究强调，要获得视力改善，治疗必须尽早开始。早期治疗可恢复75%-80%的原有功能。”
图3. 通过吲唑氯化物的治疗减轻多发性硬化引起的视觉功能障碍
大约50%的多发性硬化患者在出现初始症状之前就有视神经炎的过类似经历，而70%的患者在疾病进展过程中的某个时候会出现视神经炎。未报告视神经炎发病率的多发性硬化患者通常仍有某种形式的视觉功能障碍，如对比敏感度受损、低对比度字母视力和颜色辨别能力受损。患者的这些视觉缺陷与视网膜神经纤维层变薄、视网膜神经节细胞丢失和视觉诱发电位潜伏期增加有关。尽管人类和老鼠的视觉系统在复杂性上有所不同，但它们有着共同的核心相似性。因此，对多发性硬化症和多发性硬化症小鼠模型的传入视觉系统的前部和后部进行严格的病理学和功能分析有助于开展人类多发性硬化疾病研究。利用小鼠多发性硬化模型对视觉通路进行纵向评估，将有助于从机理上了解疾病并找到潜在的治疗靶点。
有效的神经保护性多发性硬化疗法急需的研究和临床开发费用巨大。现有批准的多发性硬化治疗会延迟但无法预防或逆转疾病进展。我们如何在最大化筛选药物数量的同时降低候选治疗药物的开发成本？答案需要：（i）有效的，具有代表性的临床前动物模型，以及（ii）可以将其轻易地从动物模型转换为人体试验的完全合格的研究终点。为了使脱髓鞘疾病获得有意义的功能恢复，应及早开始治疗，这些疗法不仅必须靶向髓鞘再生，而且还必须防止进一步的轴突变性和神经元丢失。由于可以以微创方式纵向评估视觉通路功能障碍，因此在实验性自身免疫性脑脊髓炎中进行视神经炎研究对于理解疾病的发作和强度以及筛选视觉系统功能功效的更好疗法具有临床转化意义。“良好的雌激素具有神经保护和免疫调节作用，可作为多发性硬化治疗的候选药物。” Tiwari-Woodruff强调，尽管还需要更多的研究，但新的发现显示多发性硬化小鼠视觉通路功能障碍和残疾的动态变化，以及早期治疗减轻轴突损伤的重要性。
原始出处：
1. Sekyi MT, Lauderdale K, Atkinson KC, et al. Alleviation of extensive visual pathway dysfunction by a remyelinating drug in a chronic mouse model of multiple sclerosis. Brain Pathol. 2020 Dec 23:e12930. doi: 10.1111/bpa.12930.
2. Costello F. Vision Disturbances in Multiple Sclerosis. Semin Neurol. 2016 Apr;36(2):185-95. doi: 10.1055/s-0036-1579692.
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