睡前刷俩摘要：ASH19

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Loxo-305：下一代BTKi

Loxo-305是下一代、高选择性、口服、非共价的BTKi，在临床前研究中可以同时抑制野生型及C481突变的BTK。

入组标准：先前≥2L治疗失败或不可耐受的B细胞恶性肿瘤，28天 QD，3+3爬坡确认MTD及RP2D

截止至2019年7月26日，入组了13例患者其中9例CLL和4例MCL，分别给与3个剂量：25mg (n=5)、50mg (n=5)、100mg (n=3)。

包括8例CLL和4例MCL在内的12例患者先前接受过化疗和抗CD20治疗，2例MCL还接受过ASCT，5例CLL患者接受过PI3Kδ抑制剂umbralisib，包括7例CLL和3例MCL在内的10例患者接受过伊布拉希莫维奇替尼后5例不可耐受、5例复发（其中还有1例接受过Bcl2抑制剂venetoclax）。

包括6例CLL和1例MCL在内的7例患者检测了基因特征：2例CLL患者在伊布替尼后检测出BTK C481S，1例CLL患者在venetoclax治疗后检测到Bcl2 G101V，1例MCL在接受伊布替尼治疗后检测到TP53突变。

剂量≥50mg QD的患者，Loxo-305的血药暴露超过了对BTK野生型和C481S突变的IC90，没有报道DLTs，所有TEAEs都是1-2级。

25mg QD剂量的首个疗程就观察到临床活性：

8例患者接受了初次评估，7例缓解，ORR 87.5%，5例CLL患者全部获得缓解（包括1例在伊布替尼治疗后出现BTK C481S突变的患者，以及那例BCL2突变的患者）；3例MCL患者中有2例缓解（PD即为TP53突变患者），剩下2例CLL正在等待初次评估，但是已经证明治疗引起的淋巴细胞裂解，12/13的患者仍在组，最长的在组5+ mo。

Ph1 的结果证明了很好的安全谱，在先前重度治疗的CLL和MCL患者，尤其是对现有BTKi和venetoclax产生了获得性耐药的患者中的疗效提供了POC的证据。

JNJ-4528：

截止至2019-06-24，25例患者接受JNJ-4528，中位61，先前接受治疗的中位数5，88%是蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38三药耐药，72%患者先前接受5药方案并且36%是5药难治，剂量中位值0.73x106 CAR+ cells/kg。

最常见的AEs包括：CRS 88%、中性细胞减少 80%、贫血 76%、血小板减少 72%。≥3级的血液AEs包括：中性粒细胞减少76%、血小板减少60%、贫血48%，其中80%的患者（20/25）经历的是1-2级CRS，剩下1例3级、1例5级（4级CRS后遗症）

CRS在输注7天后发生，持续4天。22例CRS患者中91%和27%接受了托珠单抗和糖皮质激素，3例患者经历了神经毒性（2例1级、1例3级），所有的CRS在处理后1-2天得以缓解。

数据截止时，21例患者可以评估疗效，随访中位时间3 mo，所有的患者都观察到了肿瘤负荷的下降：

整体客观缓解率 91%（19/21），其中4例sCR、2例CR、7例vgPR、6例PR，接受细胞输注后28天时有15例患者的骨髓样本进行了检测，10例10^-5敏感度水平的MRD阴性，2例10^-4敏感度水平，还有3例未检测到克隆。数据截止时没有患者报道有进展。另外缓解与基线BCMA水平无关。

血液和骨髓中都观察到JNJ-4528 CAR+细胞水平和转基因水平的扩张和持久存在，绝大多数患者在接受给药后9-14天就达到了扩张峰值。所有的患者在可溶性BCMA的下降都显示了相似的动力学特征，同时可溶性BCMA的持续减少提示了CAR-T介导的PD特征。血浆中IL-6、INFγ和IL-10等在输注细胞后上升并在第10天的时候达到峰值，这个和细胞扩张的时间峰值是接近的。

这些结果提示JNJ-4528以0.75x106 CAR+ cells/kg剂量给药可以得到快速和包括MRD阴性在内的深度缓解，同时伴随着可控的安全谱。CARTITUDE-1 研究与LEGEND-2 一致确认 0.75x106 CAR+ cells/kg 的剂量可作为RP2D。

这是去年的汇总