Front.Aging neurosci-基底前脑胆碱能神经元:关联唐氏综合症和阿尔茨海默病

唐氏综合征(DS)的特点是出生时智力受损,中年时会患有阿尔茨海默病(AD)。DS患者年龄的增长,他们的认知功能会随着AD病理学的发展而下降。在DS和AD中,基底前脑胆碱能神经元(BFCNs)的神经元亚群对退化的敏感性,是认知障碍和神经退化之间的重要联系。

BFCNs为大脑皮层、海马和杏仁核提供胆碱能神经支配的主要来源,直接参与注意力和记忆的调节回路,并在认知功能相关信息的处理中发挥关键作用。因此,BFCNs是治疗DS和AD的相关细胞靶点。目前对BFCNs脆弱性的认识存在差距,阻碍干预措施研究发展。

本篇综述回顾了BFCN功能和退化在AD和DS中的作用,目前与BFCN相关的影像学研究、治疗学和人体模型存在的空白。

1. BFCNs在AD和DS中起重要作用

BFCNs是一个独特的神经元群,为大脑皮层、海马和杏仁核提供胆碱能神经支配的主要来源,直接参与注意力和记忆的调节回路,并在认知功能相关信息的处理中发挥关键作用。

在衰老过程和AD中,基底前脑胆碱能神经元功能障碍或退化是多种神经疾病

(帕金森病(PD)、精神分裂症、AD)的驱动因素。Ch4-BFCNs的表达与PD患者轻度认知损害之间存在着很强的相关性;组胺H1受体(H1R)的BFCNs表达降低与精神分裂症患者感觉运动门控缺陷、社交障碍和无快感样行为等有关;胆碱能回路易受非病理性年龄相关性氧化和炎症应激的影响,90%的家族性AD病例中检测出BFCNs神经元丢失。

目前尚不清楚导致BFCNs退化的原因。已经提出的几个假说定义了DS和AD中b退行FCBNs性变的机制,包括乙酰胆碱、Aβ、tau蛋白和炎症和逆行转运的机制(图1)。然而,它们在BFCNs中的作用仍缺乏有力证据。

图1BFCN变性的假定机制

2.成像技术揭示AD和DS中Fcns的脆弱性

AD模型的影像学研究表明pTau和淀粉样β在某些大脑区域的累积,反映了局部神经的脆弱性,这种脆弱性会随着时间的推移而扩散。

最近来自脑脊液(CSF)和MRI数据表明,CSF中pTau/Aβ比率与神经变性有关;一项长期针对AD生物标志物皮质-唐氏综合征(ABC-DS)的纵向研究通过PET成像,在背侧和腹侧纹状体中发现了早期和显著的Aβ保留模式,除纹状体外,Aβ在DS中的皮质滞留到AD发病时也具有相同的模式。

3.BFCNs中的AD和DS建模
1.小鼠模型

DS的小鼠模型可以实现在人类中不可行的实验方法,例如在管制环境中研究疾病进展、干预试验、验证成像结果,还可以进行Hsa21特异性DS基因的基因-基因相互作用研究。

绝大多数关于DS的衰老和AD的研究都是在Ts65Dn小鼠上进行的,但Ts65Dn模型作为年龄相关的AD病理模型具有遗传局限性。Ts3Yey小鼠与Ts65Dn小鼠具有相似的脑形态,可以证实行为和形态表型的遗传基础。

2.人类模型

鉴于小鼠模型的缺陷,有必要对DS患者的人体细胞进行分析,使其具有Hsa21的完全三体性。基于小鼠模型的治疗靶点的临床试验失败,从成人体细胞类型中产生iPSCs,为获得具有特定遗传和非遗传疾病的iPSCs奠定了基础。

图2人干细胞衍生BFCNs

用iPSCsinDS和AD对BFCNs进行建模方面的工作很少,T21-iPSC衍生的皮层神经元表现出突触前活动受损,以及对氧化应激的代偿反应,可以作为模型来研究AD和DS中的神经元受损机制。从iPSCs中提取BFCNs的策略表明,使用等基因iPSCs可以帮助确定功能障碍、衰老以及细胞的退化的机制,以揭示DS和DS-AD中BFCN退化的分子特征和信号通路。

iPSC模型的优点是能够保留人类遗传背景利用hPSCs建立神经退行性疾病模型时,产生能反映hPSCs来源的神经元是必不可少的。这些研究结果有可能为了解DS、AD、PD、肌萎缩侧索硬化症中BFCNs的脆弱性提供有效信息。

‖ 参考文献

1. Martinez, J. L., Zammit, M. D., West, N.R., Christian, B. T., & Bhattacharyya, A. (2021). Basal ForebrainCholinergic Neurons: Linking Down Syndrome and Alzheimer’s Disease.Frontiers in Aging Neuroscience, 13(406).doi:10.3389/fnagi.2021.703876

编译作者:原代美少女  (Brainnews创作团队)

(0)

相关推荐