干货 | 细胞信号通路图解之干细胞发育分化相关信号通路
(1)Wnt / β-Catenin Signaling:保守的Wnt/β-Catenin信号通路可以调节发育中干细胞的多能性和细胞命运的决定过程。在发育过程中的许多不同的细胞和组织里,Wnt/β-catenin整合许多其他通路所传递的信号,如视黄酸,FGF,TGF-β和BMP。Wnt配体(Wnt-ligand)是一个分泌的糖蛋白,它和Frizzled受体结合,引起信号的级联反应,最后导致多功能激酶GSK-3β从APC/Axin/GSK-3β复合体中被释放出来。在没有Wnt信号刺激时(关闭状态),β-catenin,既是一个完整的细胞-细胞粘附接头蛋白也是一个转录调节辅因子,被APC/Axin/GSK-3β复合体标记而降解。CK1和GSK-3β协同对β-catenin磷酸化使它通过β-TrCP/SKP被泛素化和蛋白酶体降解。当Wnt结合后(开启状态),共受体LRP5/6和与Wnt结合的Frizzled被带进了复合体内,这导致Dishevelled (Dvl)被依次磷酸化,泛素化和多聚化从而被激活,这就取代了APC/Axin中的GSK-3β,其中的机制不清楚,有可能是通过捕获底物和/或内涵体封存。Wnt配体的转录效应是由β-catenin依赖Rac1的核转运并结合到LEF/TCF DNA结合因子上来介导的,在其中充当转录的共激活因子,通过代替Groucho-HDAC共抑制因子发挥部分作用。另外,与同结构域因子Prop-1形成复合体后,β-catenin已被发现存在于条件依赖的活化和抑制复合体中。重要的是,在一些癌症中发现β-catenin存在点突变使它阻止GSK-3β的磷酸化从而导致异常的累积。还有E-cadherin,APC和axin的突变在肿瘤样品中也有记录,这说明这条通路非正常的激活与癌症有关。除此之外,通路中的GSK-3β还参与糖原代谢和其他的关键通路,所以它的抑制与糖尿病和神经退行性疾病相关。
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(2)Notch Signaling:Nocth通路在多细胞生物中是一个进化上保守的信号通路,它在发育中调节细胞命运决定并维持成人组织的稳态。通过相邻细胞间的juxtacrine信号传导,Notch通路在神经,心脏和内分泌系统发育中调节各种各样的细胞命运决定。Notch受体是单次跨膜蛋白,它由有功能的胞外(NECD),跨膜(TM)和胞内(NICD)结构域组成。在接受信号的细胞中,内质网和高尔基体对notch受体加工剪切(S1剪切),形成糖基化并被Ca2+稳定的异质二聚体,它是由NECD和插在膜中的TM-NICD非共价结合在一起形成的。这个经过加工的受体而后转移到细胞膜上接受配体的结合,这个过程被Deltex调节和被NUMB所抑制。在哺乳动物细胞中,发出信号的细胞中的Delta-like(DLL1, DLL3, DLL4)和Jagged家族(JAG1,JAG2)分子作为激活Notch信号传递受体的配体行使功能。当配体结合后发生S2剪切,NECD被TACE从TM-NICD上切下来,TACE是ADAM金属蛋白酶和TNF-α转换酶的复合体。切下的NECD仍和配体结合,这个复合体在发出信号的细胞中经历内吞和循环/降解,这个过程依赖Mib的泛素化。在接收信号的细胞内发生第三次剪切(S3剪切),γ-分泌酶(这个酶还与阿尔茨海默病有关)将NICD从TM上切下来,NICD转移进入细胞核与CSL(CBF1/Su(H)/Lag-1)家族转录因子复合体结合,导致随后notch的目标基因激活,如Myc,p21和HES家族成员。Notch信号通路已经激起了用药物干扰信号通路治疗疾病的研究兴趣,因为它与人类疾病相关。有意思的是,在成人T细胞急性淋巴母细胞性白血病和淋巴瘤中常见有notch受体激活型突变导致NICD在细胞核中的积聚。另外,一些失调症和Notch受体失活型突变还和配体的突变有关,包括Alagille综合症和显性遗传性脑血管病伴皮层下梗死和白质脑病。
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(3)Hedgehog Signaling In Vertebrates:进化上保守的Hedgehog通路调节细胞增殖的小环境的形成和维持,在发育过程中起着关键作用,这种控制依赖于时间和位置。哺乳动物Hedgehog家族配体包括Sonic,Desert和Indian hedgehog,他们要形成合适的分泌和扩散梯度,都需要自发的剪切和胆固醇、棕榈酸的修饰。在受体细胞没有被Hedgehog配体刺激时(关闭状态),Patched受体与G蛋白偶联跨膜蛋白Smoothened结合,阻止受体细胞膜与内涵体的结合。在关闭状态下,SUFU和COS2(脊椎动物中的Kif7)隔绝了在初生纤毛(primary cilium)中结合在微管上的转录因子Gli分子群。Gli可以被PKA,CKI和GSK3磷酸化并导致Gli的激活子(Gli1和Gli2)通过β-Trp介导降解Gli激活子(哺乳动物中的Gli1和Gli2)或通过一条保守的通路形成Gli抑制子(Gli3或在果蝇中是truncated-Ci),这导致Hedgehog目标分子的抑制。在开启的状态,Hedgehog带着共受体Ihog与Patched结合,从而使β-arrestin 协助Smoothened插入到初生纤毛。在初生纤毛中,Smoothened带有的G蛋白活性很可能封闭了Gli的微管联系作用,然后Gli就能自由转移到细胞核内,激活Hedgehog/Gli目标基因包括CyclinD,CyclinE、Myc和Patched。因此,Hedgehog配体的保守作用是将Gli分子从转录抑制因子变成激活因子,为转录事件的发生做好协调准备。重要的是,Patched的激活型突变与Gorlin综合征相关并使病人易患基底细胞癌(basal cell carcinoma),髓母细胞瘤(medulloblastoma)和横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)。另外,在基底细胞癌中也存在Smoothened的失活型突变,在髓母细胞瘤中有SuFu的突变,强调这条发育通路在人癌症发生中参与。因此,将这条信号通路作为靶点用于治疗目的已引发广泛的关注。
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(4)TGF-β / Smad Signaling:在很多生物体中,转化生长因子TGF-β超家族信号传导对于细胞生长,分化和发育都起着关键的作用。配体结合受体后引起丝/苏氨酸受体的多聚化起始信号的传导,而后受体对细胞内的信号传递分子进行磷酸化,在TGF-β/activin通路中是Smad2和Smad3,在骨形成蛋白(BMP,bone morphogenetic protein)通路中是Smad1/5/8 。Smad蛋白在羧基端被磷酸化后和通用的信号转导蛋白Smad4结合后转移到细胞核中。活化的Smad蛋白和不同转录因子结合产生不同的生物学效应。Activin 和BMP通路在不同的层次上被MAPK减弱,而抑制性的Smad 6 和7 ( I-Smad )被activin/TGF-β和BMP通路诱导表达,成为负反馈调节的一部分。在某些情况下,TGF-β信号可以影响不依赖Smad的信号通路,包括Erk,SAPK/JNK和p38 MAPK通路。TGF-β信号激活不依赖Smad的信号通路也是常见的。Rho GTP酶(RhoA)激活下游的目标分子以促进细胞铺展,细胞生长调节,胞质分裂中细胞骨架元件的重排。Cdc42/Rac被TGF-β激活后通过下游效应激酶PAK,PKC和c-Abl 调节细胞的粘附。
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(5)Hippo Signaling:Hippo信号通路是一个进化上保守的信号通路,通过调节细胞增殖、凋亡和干细胞再生来控制器官大小。此外,Hippo信号通路的调节异常将导致癌症发生。Hippo通路的核心是一个激酶级联反应,Mst1/2(果蝇中Hippo的同源物)激酶和Sav1形成复合物从而磷酸化并激活LATS1/2,LATS1/2激酶反过来磷酸化和抑制转录共激活因子YAP和TAZ,它们是Hippo通路的两个主要下游效应分子。当YAP/TAZ去磷酸化时,它们转运至细胞核内,并与TEAD1-4和其他转录因子相互作用从而诱导促进细胞增殖和抑制凋亡的基因表达。 Hippo信号通路参与了细胞接触抑制,它的活性在许多水平上被调节:Mst1/2和LATS1/2被上游分子如Merlin,KIBRA,RASSFs和Ajuba所调节;14-3-3,α-catenin,AMOT和ZO-2通过结合将YAP/TAZ滞留在胞质内,粘附连接或者紧密连接;Mst1/2 和YAP/ TAZ的磷酸化和活性被磷酸酶所调节;Lats1/2和YAP/TAZ的稳定性被蛋白泛素化所调节;LATS1/2的活性被细胞骨架所调节。尽管过去几十年对Hippo信号通路进行了广泛的研究,但是调节这个通路的胞外信号和膜受体的确切本质依然不清楚。
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(6)ESC Pluripotency and Differentiation:胚胎干细胞的两个显著特征是多能性与自我更新。这些特质使胚胎干细胞在体内能够分化形成任何类型的成熟细胞,并在保持未分化状态下不断分裂,这一过程受到多种细胞信号通路的调节。在人类胚胎干细胞(h ESCs )中参与多能性和自我更新的主要信号通路包括通过Smad 2/ 3/ 4传递信号的TGF-β途径和通过激活MAPK和Akt的FGFR 途径。Wnt信号通路也促进多能性的保持,尽管这可能是通过一种非经典机制进行,它涉及了转录激活因子TCF1和抑制因子TCF3之间的平衡维持。通过这些途径传递的信号会促进三个关键的转录因子——Oct-4,Sox2和Nanog的表达和激活。这些转录因子会激活ESC特定基因的表达,同时也调节其自身的表达,并作为人类胚胎干细胞的标记。用于识别人类胚胎干细胞的其他细胞表面标记还包括细胞表面糖脂SSEA3/4、糖蛋白TRA-1-60和TRA-1-81。多能性的丧失会导致胚胎干细胞向原生殖细胞或三个主要的胚层——内胚层、中胚层或外胚层之一进行分化。其中调节这个过程的一个主要信号转导通路是BMP通路,它通过Smad 1/5/8抑制Nanog的表达,同时激活分化相关特定基因的表达来促进分化。Notch也通过notch的胞内结构域(NICD)在这个过程中发挥作用。随着分化的进行,从不同胚层来源的细胞会按照不同谱系特定的途径进一步分化。
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本文经授权转载自nosce吧,作者黄杰