出血部位对重型脑室内出血患者预后的影响
张海松 蒋渊 翻译 马新华 校对
摘要
背景和目的：我们研究了严重脑室内出血（IVH，intraventricular hemorrhage）中发生自发性脑出血（ICH，intracerebral hemorrhage）部位的预后意义。
方法：我们分析了来自溶栓治疗-评估脑室内出血加速消退（CLEAR）III期临床试验的467/500例（不包括原发性IVH）纳入患者的诊断性CT扫描结果。我们统计了ICH与特定解剖区域的关系，并评估了每个区域与二分法结合盲法评估所得的卒中不良预后指标的相关性，主要包括：应用logistic回归模型评估死亡率、改良Rankin量表评分4-6分、国立卫生研究院卒中量表评分即NIHSS评分>4分、卒中影响量表<60、Barthel指数<86及在第30天及第180天的EuroQol视觉模拟评分分别为<50和<70。
结果：受累的解剖区域出现频率由多到少依次为丘脑（332，71.1%），尾状核（219，46.9%），内囊后肢（PLIC，posterior-limb internal capsule）（188，40.3%），苍白球（GP，globus pallidus）/壳核（127，27.2%），内囊前肢（ALIC，anterior-limb internal capsule）（108，23.1%）和脑叶（29，6.2%）。校正后的分析显示，丘脑受累与死亡率（第30天和第180天）及大多数卒中量表在第180天所示的不良预后独立相关。PLIC及GP/壳核受累与在第30天和第180天出现更严重器官功能障碍的几率增加相关。ALIC及尾状核位置受累与第30天和180天的死亡率下降相关，ALIC受累与长期发病率降低相关。
结论：急性脑出血病变的形态位置分布可为死亡率和功能预后的解剖相关性提供重要的见解，即使在严重的IVH引起梗阻性脑积水的情况下也同样有效。除体积外，ICH位置分布信息可有助于改善预后预测，并允许对有创性急性干预的收益进行分层。
关键词：脑出血；脑室内出血；定位；丘脑；基底节；卒中预后
简介
自发性脑出血（ICH）是最具破坏性和治疗难度最高的卒中类型，可导致幸存者中遗留严重功能障碍。只有不到一半的ICH患者可存活1年，三分之一的患者可存活5年。脑室内出血（IVH），可并发于约45%的急性自发性ICH，通常与梗阻性脑积水相关，进一步限制了良好的功能预后。在这种情况下，ICH位置和IVH对功能预后的相对影响是不确定的，在对决定是否应用有利于一个血肿位置而非其他血肿位置的治疗时的权衡可能较重要。自发性脑出血最常累及基底节和丘脑。大多数脑出血相关的研究通常需要确定一个主要受影响的解剖区域，但此区域与其他大脑区域常出现重叠。因此，脑出血的解剖学位置与功能预后的相关性仍存在很大的不确定性。大面积颅内出血时脑出血位置的影响尚未研究。因此，我们的目标是研究微小ICH（<30ml）和巨大梗阻性IVH的人群中ICH病变的解剖学位置与临床预后间的关系。我们假设，在某些部位发生的脑出血即使出血量很小，也可能显著恶化需要脑室外引流（EVD，external ventricular drainage）的严重IVH的临床预后。
方法
研究设计与患者
我们对血栓溶解：评估血栓溶解：评估脑室内出血加速消退（CLEAR）III临床试验中纳入的脑室内出血患者进行了前瞻性观察队列研究。CLEAR III是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在确定与EVD+脑室内注射生理盐水组相比，EVD+脑室内注射阿替普酶是组可否通过消除IVH和控制颅内压改善预后。主要纳入标准为：（1）年龄18～80岁，（2）出血量<30ml的自发性（高血压）脑出血，（3）第三和/或第四脑室梗阻，（4）症状出现后24小时内入组，（5）应用CT评估发病后72h前出现的脑出血、下腔静脉曲张的稳定性以及任何EVD导管内出血，以及（6）基线改良Rankin评分（mRS）<2分。该试验随机让患者每8小时经EVD导管接受高达12剂阿替普酶或0.9%的生理盐水，直到第三脑室和第四脑室在影像学上开放为止。研究方法和试验结果已在其他杂志发表。
研究方案由各参与实验的相应研究机构审查委员会批准，并获得所有纳入患者（或法定代表人或代理人（如适用））的书面知情同意。
测量指标
入组时记录患者人口统计学数据和并发症。基线特征包括年龄、性别、卒中并发症和入院严重程度变量，包括格拉斯哥昏迷量表评分（GCS评分）、美国国立卫生研究院卒中量表评分（NIHSS评分）和发病前改良Rankin量表评分（mRS评分）。
在每个参与研究的机构用第四代CT扫描仪进行神经成像。大多数CT扫描的颅底和大脑平扫影像层厚都是4-5毫米。由来自神经放射中心（VE和DG）一位训练有素的研究员和一位神经放射科医生在对所有脑出血部位的治疗和结果不知情的情况下分析解读CT扫描数据。脑出血部位定义为脑叶、丘脑、苍白球（GP）/壳核（基底节）、尾状头、内囊前后肢（ALIC和PLIC）。当累及丘脑、基底节、尾状核或内囊以外的结构时，选择脑叶定位。当两个或两个以上的区域受到影响时，所有的部位都需要记录，其中最大的血肿部位被确定为脑出血原发部位。累及定义为至少2个CT扫描轴位切片上显示的解剖结构任何部分出现的高密度（>40 Hounsfield单位）。由3名训练有素的研究人员（HA、LN、SN）在不了解临床数据和治疗方案的情况下，独立计算基线和72小时的血肿和PHE体积，使用计算机辅助多层平面测量和体素阈值技术。应用半自动阈值方法（范围5–33 Hounsfield单位）进行调整，以识别PHE区域，应用切片上的血液边界数据估算出血量（cm3）。在读取30%和60%的扫描以评估漂移后，通过重新分析来测试读取器间的可靠性。将33名原发性IVH和任何CT研究上未记录的ICH病变的纳入患者排除在本次分析之外。作为试验的一部分，前瞻性地收集所有关键变量，包括原发性脑出血的位置。
预后
预后指标为死亡率和在应用盲法的前提下对功能不良预后的评估，其定义为mRS评分为4–6分（CLEAR III试验的主要结果），以及以下具有独立生活能力阈值的结果：NIHSS>4分,平均卒中影响量表评分（SIS评分）<60分，30天和6个月时Barthel指数（BI）<86。SIS评分量表（3.0版）是一份包含59项问题的问卷，评估涉及卒中幸存者健康相关生活质量的八个领域：力量、记忆和思维、情感、沟通、日常生活能力、活动能力、手功能和参与性。CLEAR III参与者还进行了EuroQol视觉模拟量表（EQ-VAS评分），其描述了关于受访者主观健康感知的信息，在20厘米的视觉模拟量表上评分，终点标记为“你能想象的最佳健康状况”和“你能想象的最差健康状况”。在我们的研究中，基于中位数和与其他结果测量的相关性，不良预后指标被定义为在第30天的EQ-VAS 评分<50分，在第180天的EQ-VAS 评分<70分。
统计分析
采用二元logistic回归模型评估30天和180天脑出血病灶位置与卒中预后之间的关系。调整年龄、脑出血量、72小时PHE量、IVH量、入院GCS和治疗组的多变量分析。这些变量是根据它们的临床相关性、假设或已经认识到的对功能预后的影响来选择的。每个单独的解剖部位（尾状核、GP/壳核、丘脑、ALIC、PLIC和脑叶）都被纳入到多变量模型中，以确定特定的出血部位和预后之间的独立相关性。由于GP病灶数目少且解剖连续性好，故在logistic回归模型中将GP与壳核结合起来作为一个解剖部位分析。需额外进行多变量分析比较丘脑和非丘脑性脑出血的位置与预后的相关性。模型的校正应用似然比和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验。我们通过在回归模型中加入ICH出血量的解剖位置，测试ICH出血量*位置（丘脑与非丘脑，以及每个解剖部位：尾状核、GP/壳核、丘脑、ALIC、PLIC和脑叶）对预后的影响并予以修正。在单变量分析中，采用正向选择p<0.1的协变量，然后反向消除p>0.1的协变量，建立模型。通过IVH出血量的三分位数对死亡率和原发性脑出血部位进行事后描述性分析。使用Stata软件进行统计分析。所有分析均为双尾分析，显著性水平为p<0.05。
结果
在本次研究纳入的467名CLEAR III参与者中，30天和6个月的主要预后评估的随访损失最小（分别为1.2%和1.8%）。共发现1003个不同解剖区域的脑出血病灶。脑出血最常见的累及部位是丘脑（332；71.1%），其次是尾状头（219，46.9%）、PLIC（188，40.3%）、GP/壳核（127，27.2%）、ALIC（108，23.1%）和叶（29，6.2%）（图1A）。丘脑及尾状核的脑出血累及解剖部位的发生频率最高，同时其作为原发性脑出血部位的频率也最高（图1B）。在ALIC、PLIC和GP/壳核的原发病变中，脑出血主要累及丘脑和尾状核。丘脑原发病灶以内囊后肢和尾状核为主。在尾状核原发病灶中，丘脑是主要的脑出血相关部位。
表1显示了研究纳入患者的基线特征和180天的预后情况按照ICH发生部位进行分组，以及丘脑和非丘脑的部位为依据进行比较。ICH和IVH出血量的平均值(±SD）分别为9.9±7.4 mL和28.7±23.8 mL；与非丘脑原发灶相比，丘脑原发灶脑出血的出血量明显较大，IVH出血量较小。在单变量分析中，与非丘脑性脑出血患者相比，丘脑性脑出血患者的所有卒中功能预后均明显较差。在调整混杂因素后，丘脑ICH部位（与非丘脑ICH相比）与所有不良功能预后以及第30天和第180天的死亡率独立相关（分别见下表2和表3）。在mRS评分、NIHSS评分、SIS评分（第30天）和BI指数较差的情况下，ICH出血量与丘脑位置之间存在明显相互作用；这项比值比表明，在中量出血这一群患者中，丘脑ICH与非丘脑ICH相比出现预后不良的几率增加。丘脑和非丘脑部位ICH出血量的比值比如表2和表3所示，图2显示了ICH出血量对出血部位相关的MRS评分所示预后不良发生概率的影响。
表2和表3分别显示了不同脑出血部位与第30天和第180天卒中预后之间的相关性。调整年龄、ICH和IVH出血量、72小时PHE出血量、入院GCS评分、治疗组和显著交互作用项后，丘脑ICH与死亡率增加及在第30天mRS评分、NIHSS评分和BI指数显示的不良功能预后显著相关，同时与在第180天的死亡率及mRS评分、NIHSS评分和SIS评分显示的不良预后显著相关。尾状核ICH与较低的第180天死亡率显著相关，而ALIC出血与较低的第30天死亡率相关。出血位于ALIC与第180天时NIHSS评分和BI指数显示出现较差预后的几率降低显著相关。出血位于PLIC与第30天时SIS评分和第180天时BI指数显示预后较差显著相关。出血位于GP/壳核与第30天时的死亡率及mRS评分、NIHSS评分和BI指数显示的较差预后显著相关，与第180天时的NIHSS评分较高、SIS评分和BI指数较差相关。ICH对应脑叶位置与死亡率增加显著相关，但与其他预后指标无显著相关性。在一些预后分析中，出血位于丘脑和GP/壳核对ICH出血量的存在显著的交互作用因素（第30天时的mRS评分和BI指数与以上两个位置对应，而180天时的mRS评分、NIHSS评分、SIS评分和BI指数仅对应丘脑区域）。
为了更好地评估在不同原发性脑出血部位出现的IVH出血量增加对死亡率的影响，我们通过对IVH出血量的进行三段式分析（三分位数分析），以确定其与原发性丘脑、尾状核和GP/壳核脑出血的纳入患者的联系。出血位于尾状核时，结果显示死亡率与IVH三分位数增加呈相对线性关系，而出血位于丘脑和GP/壳核ICH时，有证据表明IVH出血量>17.0 mL时具有较高的死亡率阈值效应（图3）。
校正所有ICH原发出血部位及其他混杂因素后，阿替普酶治疗与较低的第180天死亡率显著相关（优势比[OR]，0.53；95%CI，0.32–0.87），但与其他卒中功能预后无关。在丘脑与非丘脑脑脑出血的多变量分析中，PHE量对第30天和第180天的死亡率存在显著影响，但这种关系与我们的预期相反；PHE量增加与死亡率降低相关。在该分析和所有出血区域的多变量分析中，PHE量也如与我们预期一致地与第180天时BI指数所示的不良预后独立相关（OR，1.07；95%可信区间，1.01-1.13；p=0.02）。此外并未显示其他明显的相关性数据。
讨论
在CLEAR III试验卒中预后的二次分析中，我们观察到尽管梗死性IVH需要进行脑室外引流，即使是较小的实质出血的解剖学位置也是IVH急性损伤过程结束后30天和180天临床预后的一个重要决定因素。丘脑累及与预后不良的相关程度最高，且导致了死亡率增加，并可导致出血后1个月和6个月时的功能预后指标恶化，包括mRS评分、NIHSS评分和BI指数。在调整临床严重程度后，其他与功能预后恶化相关的主要出血区域是GP/壳核和PLIC，而ALIC及尾状核病变与更好的卒中预后相关。出血位于脑叶与较高的第180天死亡率相关。在这种情况下，脑出血量对功能预后的影响主要与出血位于丘脑相关，而在某些情况下与出血位于GP/壳核定位而非通过其他解剖区域相关。治疗组对第180天的死亡率有显著影响，但对其他功能预后无显著影响，与主要研究结果一致。
丘脑ICH占所有ICH的8–15%。在我们的高血压性IVH研究中，超过60%的患者存在丘脑ICH，反映了CLEAR III的纳入标准。丘脑出血的高发病率为评估丘脑来源性卒中的预后情况提供了一个独特的机会。我们所得的结果与其他研究一致，包括一项针对2066名ICH患者的大型研究，该研究来自INTERACT2试验，发现出血位于丘脑的致死性更高，并与较差的卒中预后相关。与我们的研究（中位数7.6 mL）相比，INTERACT2 ICH定位研究还纳入了出血量较小的ICH病例（中位数10.7 mL），而IVH患者数量较少（总占比29%），丘脑ICH出血量较小。丘脑ICH病例中IVH的发生率范围从西班牙卒中登记研究的43%到ICH数据库种族/种族变异研究（ERICH研究）的65%和韩国70例丘脑ICH患者的71%不等。这些研究都报告了丘脑ICH的不良预后。这些流行病学数据表明，丘脑ICH是一个预后不良因素，无论是在覆盖范围无明显IVH的更广泛的ICH人群中还是在较大范围的梗阻性IVH人群，并且我们的队列所代表的丘脑ICH类型不太可能与其他ICH人群存在显著差异。
丘脑ICH的高死亡率通常是由于丘脑与第三脑室的解剖学位置接近，因此脑室内扩张和脑干压迫的发生几率更高；尽管调整了IVH和ICH的出血量，我们还是发现了这种联系。事实上，在我们的研究中，纳入的IVH患者比以丘脑为主要ICH出血部位的患者及任何IVH累及丘脑的患者明显更少（非丘脑ICH受试者的IVH出血量中位数为17.5mL，而非丘脑性ICH 受试者的IVH出血中位数为28.0mL；p<0.001）。Arboix等从卒中登记处评估了丘脑ICH患者，报告死亡率为19%。发病时意识改变、存在IVH和高龄是院内死亡率的独立预测因子。在我们的研究中，考虑到所有受试者在年龄、GCS评分和梗阻性IVH存在方面的相似性及排除了早期脑干疝综合征的受试者后，这些因素并不太明显。Arboix等比较了丘脑ICH患者和内囊基底节ICH患者，发现丘脑ICH患者的慢性肝病史、感觉症状、恶心和/或呕吐以及共济失调的发生率明显更高。我们没有评估慢性肝病的发生情况，但我们发现丘脑和非丘脑原发性ICH部位的凝血参数无明显组间差异。本分析中未评估的因素可能对丘脑ICH的预后评估很重要，包括特定丘脑核团的参与和长期的意识恢复。
我们发现GP/壳核ICH位置与更差的卒中预后指标（包括早期死亡率）之间有很强的相关性，这与先前的报道一致。另一方面，除其对应的在第180天死亡率较低外，尾状核ICH与调整ICH和IVH出血量后的功能预后无显著相关性，中位IVH出血量在原发尾状核出血的受试者中最高，表明ICH出血量的减少可能对脑出血特定部位的预后改善有显著作用。
内囊前后肢对卒中预后的影响相反，这可能与锥体束在PLIC内至关重要的解剖学位置相关。锥体束损伤影响运动功能对mRS评分和SIS评分均有显著影响，目前已知其症状偏向于运动障碍。大脑脑叶出血占我们研究队列的不到6%，脑叶ICH与较高的第180天死亡率相关，但与功能预后无显著相关性，与先前关于调整ICH出血量后脑叶ICH与更好的功能预后、更好的生存质量即及更低的发病率的报道不一致。虽然脑叶ICH与该队列中ICH出血量最高值相关，但预期死亡率不会更高，而肺叶病变对所有其他区域的影响很大。对于ICH幸存者而言，有观点认为潜在的脑淀粉样血管病和脑叶出血中与年龄相关的神经退行性改变可能是防止肿块效应和不良预后的保护因素。调整所有对的出血位置后，我们的分析确实证实了高龄和不良神经预后之间的已知关联。年龄与纳入分析的每个不良预后指标以及第180天的死亡率显著相关。与不良预后相关的3个病变部位（丘脑、GP/壳核、PLIC）均与第180天的BI指数恶化显著相关，表明这些部位存在实质性血肿时，无论其大小，均会影响日常生活活动。EQ-VAS在第30天出现阈值为50和第180天出现阈值为70时的生活质量评估较差的几率与丘脑ICH显著相关，但与其他部位的ICH无关。
总的来说，这项研究支持这样一个概念，即ICH分布信息提供了独立于ICH和IVH出血量的长期功能预后的重要信息。既往文献报道的缺血性卒中即ICH纳入患者的异质性队列有25个，我们现在可以证实，IVH似乎是临床上占优势的ICH病变。脑出血位置在其发病后恢复中的重要性也在功能性神经影像学研究中得到了证实，包括功能性扩散标测（fDM）研究，该研究显示丘脑病变与更差的卒中预后之间有很强的相关性（OR，15.64；95%CI，1.40–174.57）。我们并未评估丘脑和非丘脑出血之间的fDMs差异。
这项研究的主要优势是在纳入大量ICH/IVH患者的队列中对早期和晚期的多相卒中预后量表进行了前瞻性评估，其缺失数据最少。出血相关病变的分布信息是由一组专业的神经影像学专家基于结构化图谱的方法获得的，并由对临床预后不知情的神经影像科医生进行解读。本研究的主要局限性在于并未纳入对容积>30ml的脑出血患者、幕下脑出血患者或不需要EVD的IVH患者。然而，我们的目的是评估当IVH作为主要的ICH严重性因素时的意义，且仅纳入了较小的ICH，允许对潜在的更离散的解剖区域进行分别评估，以便理解其与特定预后评估间的关系。我们并未统计大脑各解剖位置的受累百分比，这是研究的其中一个局限性，一些特定结构的尺寸较小（ALIC、PLIC和尾状核），这可能导致研究中发现较小结构的体积位置的显著交互作用较为有限。由于机架角度和可变层厚的参数无法调节，仅使用CT扫描进行解剖定位可能会限制其准确性。MRI仅可用于少数受试者。最后，由于Barthel指数、NIHSS评分和SIS评分的阈值与功能独立有关，这些指标可能高估了预后之间的相似性。需要在符合比例分布统计要求的更多人群中来评估mRS评分、BI指数、SIS评分等整体预后指标的一致性或不一致性。
总结
我们的研究结果支持在相对较小的脑出血情况下可应用出血部位预测患者预后的观点，即使在存在较大梗阻性IVH的情况下也是如此。在这种情况下，丘脑及脑叶是唯一与ICH死亡风险增加独立相关的区域。除尾状核出血外，深部脑组织出血与6个月功能障碍的发生率较高相关，而ALIC出血与较好的卒中预后相关。了解脑出血的位置及其对功能预后的影响有助于选择积极的干预措施。
中南大学湘雅医院
重症医学科