挑战肝癌，新款ADC药物来了！
肝细胞癌(HCC)是人类常见的恶性肿瘤，预后较差，是导致癌症相关死亡的第三大原因。虽然手术切除和肝移植被用于早期HCC治疗，但大多数患者在确诊时已是晚期。索拉非尼（Sorafenib）是美国FDA批准的首个多激酶抑制剂，用于不可切除的晚期HCC的一线治疗，并在超过10年的时间里一直是标准的系统治疗方法。然而，由于耐药率和肿瘤复发率高，患者的总生存期获益不足3个月。包括瑞戈非尼（regorafenib）、仑伐替尼（lenvatinib）和卡博替尼（cabozantinib）在内的其它一些多激酶抑制也有类似的治疗局限。
尽管近几年以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂的出现革新了HCC的临床治疗，但由于肿瘤的异质性和免疫抑制性微环境，只有一小部分HCC患者对这类免疫疗法反应良好，因此，仍需进一步调查HCC对治疗耐药的分子机制，开发更有效的治疗策略。
谱系可塑性允许肿瘤细胞在抗癌治疗过程中进化，导致治疗耐药性，是肿瘤耐药的重要机制之一。由于癌症是一种动态疾病，肿瘤细胞亚群在恶性进展和治疗过程中不断进化。这种进化会导致一种异质性肿瘤的产生，这种异质性肿瘤包含多种具有不同分子特征和细胞特性的癌细胞。研究显示，HCC具有混合谱系特征的患者通常预后较差，对治疗响应有限。不过，导致HCC谱系可塑性的分子机制尚不清楚，目前仍缺乏可解决这一问题的可成药靶点，这些瓶颈均阻碍了HCC这种致命疾病的有效治疗。
来源：Science Translational Medicine
2月3日，发表在Science Translational Medicine杂志上的一项研究中，来自广州医科大学基础医学院等机构的一个研究团队发现，高表达于胚胎干细胞表面的Claudin6 (CLDN6) 蛋白在肝细胞癌肿瘤组织中被重新激活，并将细胞表型转换到胆管谱系，从而使癌细胞对索拉非尼耐药。在体外研究中，靶向CLDN6的抗体偶联药物（ADC）可有效杀死HCC癌细胞；在小鼠模型中，不管是联合索拉非尼，还是不联合索拉非尼，CLDN6靶向ADC都能够抑制肿瘤生长。
ADC（antibody-drug conjugate）是由“单抗、细胞毒性药物以及将两者连接起来的连接头（linker）”组成的一类新型靶向药物。由于抗体具有靶向性（可识别癌细胞表面抗原），因此可将细胞毒性分子选择性地直接“运送”到肿瘤细胞中，在发挥抗癌作用的同时，又避免对健康细胞产生影响。在这项新研究中，科学家们使用的细胞毒性药物是美登素（Mertansine，DM1），一种细胞微管毒性药物。
具体来说，在这项研究中，广州医科大学基础医学院刘铭教授团队、谢茂彬教授团队以及他们的合作者调查了跨膜紧密连接蛋白CLDN6作为调控HCC谱系可塑性治疗靶点的潜力。
CLDN6在胚胎干细胞中高度表达，在正常组织中的表达显著降低。在HCC肿瘤组织以及癌前病变中经常观察到CLDN6的再次激活。
功能检测表明，CLDN6不仅是一种肿瘤相关抗原，而且在HCC中具有较强的致癌作用。CLDN6的过表达会诱导HCC细胞的表型从肝系向胆系转换，促使肝细胞来源的肿瘤细胞向胆管上皮细胞谱系转分化，进而逃避索拉非尼的攻击。进一步的研究显示，CLDN6/TJP2/YAP1相互作用轴和进一步激活的Hippo信号通路可能诱导了这种谱系转换和细胞身份转变。CLDN6稳定并促进了YAP1的核易位，进而激活了Hippo信号通路调控的基因。
之后，研究小组制备了一种新型ADC药物：CLDN6抗体偶联细胞毒性药物DM1（简称为CLDN6-DM1）。临床前数据显示，不管是单药治疗，还是联合索拉非尼，CLDN6-DM1在HCC细胞系研究和小鼠原发性肿瘤模型中均显示了强有力的抗肿瘤作用。这些结果表明，抗CLDN6 ADC有望用于治疗肝细胞癌。
事实上，先前已有研究团队在尝试靶向CLDN6的药物研发，例如用于治疗CLDN6+实体瘤的CLDN6 x CD3双特异性抗体（如BNT142 ）、CLDN6单抗（如ASP1650，已进入II期临床）以及CLDN6-CAR-T疗法（如BNT211，已进入I/II期临床 ）。这项新研究证实，CLDN6不仅是免疫治疗的靶点，而且是肿瘤谱系可塑性的功能性调节因子，是索拉非尼难治性HCC患者的潜在治疗靶点。目前获得的积极数据支持进一步开展CLDN6靶向ADC的临床研究。
表1 部分在研CLDN6靶向疗法
热门疗法/技术/靶点