发育早期小胶质细胞对突触的选择性修剪 |脑科学科普专栏08期
【脑科学科普】专栏
第八期
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图文 | 何旸
小胶质细胞是中枢神经系统中常驻的免疫细胞，在维持大脑免疫稳态的战场上，它是主力军。然而，它屡战不败的策略竟然是吃吃吃，只有你想不到没有它吃不了。凋亡细胞的碎片，吃掉；错误折叠的蛋白，吃掉；入侵中枢的病原体，吃掉；细胞外基质，Emmm，必要的时候也可以吃掉[1-4]。说它是脑内的“大胃王”也不过分吧。然而，最近Cell杂志发布的一项研究表明，对于神经元突触这一特殊食物，“大胃王们”也挑食[5]。面对兴奋性突触和抑制性突触，“大胃王”是有口味偏好的。那么，所有“大胃王”都挑食吗？它们怎么选择自己喜爱的食物呢？让我们一块儿来看看这项有趣的研究吧。
（图片来自网络）
首先，在出生后的发育早期（出生后1到15天），使用一种名为PLX5622的化合物杀死小鼠脑内所有小胶质细胞，研究人员发现在感觉皮层中抑制性突触和兴奋性突触的数量都发生了明显增加（图1）。停止使用PLX5622后，小胶质细胞迅速重返战场，但因它们之前罢工而出现的漏网之鱼却仍能苟延残喘，这些多余的突触在出生后较长一段时间内都不能被及时清除，提示我们在出生后的发育早期小胶质细胞对神经网络有着深远影响。
图1. 清除小胶质细胞后抑制性和兴奋性突触数量变化
小胶质细胞会吃兴奋性突触，这个事实已被多方报道[6, 7]，但抑制性突触在小胶质细胞被清除后也成了残羹冷炙。小胶质细胞也吃抑制性突触吗？研究人员展开进一步研究。首先，他们构建了转基因小鼠，使小胶质细胞和抑制性神经元（PV+神经元）分别被绿色荧光和红色荧光标记（图2）。接着，利用激光共聚焦显微镜和双光子显微镜捕获了大胃王吃抑制性突触的第一现场（图3）。
图2. 小胶质细胞中观察到PV神经元突触
图3. 双光子记录小胶质细胞吞噬PV神经元突触过程
双光子成像的统计结果表明，小胶质细胞和抑制性突触的接触模式有两种，分别是“大快朵颐型”（接触时间长、吞噬数量多）和“浅尝辄止型”（接触时间短、吞噬数量少），这提示我们小胶质细胞中有一群特别爱吃抑制性突触，另一群则兴趣缺缺。那爱吃抑制性突触的小胶质细胞使用什么餐具进食呢？研究人员从转录组学中挖掘信息，发现部分小胶质细胞上表达抑制性神经递质的受体GABAB1R，一旦敲除这种受体，“大胃王”没了餐具，抑制性突触就又变得不香了，兴奋性突触的数量则不会变化（图4）。这提示我们，在出生后的发育早期小胶质细胞对抑制性突触的特殊修剪作用依赖于GABAB1R。
图4. 敲除小胶质细胞GABAB1R后抑制性突触数量增加
最后，研究人员发现，如果在出生后的发育早敲除GABAB1R，小鼠的行为学会发生一些列变化，如探索欲望下降等。而在成年后敲除GABAB1R，小鼠的行为学则会发生相反的变化（图5）。这是否说明，成年后GABAB1R阳性的小胶质细胞对于抑制性突触的调控可能存在不同的模式呢？研究人员将这一悬念留给了读者。
图5. 不同时期敲除GABAB1R对小鼠行为学的影响
总之，这项研究聚焦中枢神经系统中的小胶质细胞，首次阐释小胶质细胞在出生后的发育早期对于抑制性突触的特殊调控模式。GABAB1R阳性的小胶质细胞对抑制性突触有着选择性修剪作用，这种修剪作用一旦出现异常，对发育早期神经网络的稳态会有诸多影响。
参考文献
[1]. Neumann, H., M.R. Kotter andR.J. Franklin, Debris clearance by microglia: an essential link betweendegeneration and regeneration. Brain, 2009. 132(Pt 2): p. 288-95.
[2]. Ziegler-Waldkirch, S., et al.,Seed-induced Abeta deposition is modulated by microglia under environmentalenrichment in a mouse model of Alzheimer's disease. EMBO J, 2018. 37(2): p.167-182.
[3]. Tufail, Y., et al.,Phosphatidylserine Exposure Controls Viral Innate Immune Responses byMicroglia. Neuron, 2017. 93(3): p. 574-586.e8.
[4]. Nguyen, P.T., et al.,Microglial Remodeling of the Extracellular Matrix Promotes Synapse Plasticity.Cell, 2020. 182(2): p. 388-403.e15.
[5]. Favuzzi, E., et al.,GABA-receptive microglia selectively sculpt developing inhibitory circuits.Cell, 2021. （原文）
[6]. Basilico, B., et al., Microgliashape presynaptic properties at developing glutamatergic synapses. Glia, 2019.67(1): p. 53-67.
[7]. Wallace, J., et al., Microglialdepletion disrupts normal functional development of adult-born neurons in theolfactory bulb. Elife, 2020. 9.