指南与共识｜胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识（2020版）
通信作者：曹晖 教授
通信作者：陶凯雄 教授
【引用本文】中华医学会外科学分会胃肠外科学组，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会，中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会，等. 胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识（2020版）[J]. 中国实用外科杂志,2020,40(10):1109-1119.
胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识（2020版）
中华医学会外科学分会胃肠外科学组
中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会
中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会
中国实用外科杂志,2020,40(10):1109-1119
基金项目：国家自然科学基金（No.81702386，No.81874184）
通信作者：曹晖，E-mail：caohuishcn@hotmail.com；陶凯雄，E-mail：kaixiongtao@hust.edu.cn
GIST病人全程化管理指从病人确诊开始直至死亡，GIST专病医师为病人制定系统的规范诊疗方案并进行长期治疗随访。GIST全程化管理的核心是病人充分认识疾病并主动参与，医师对病人实施最恰当的治疗，以求达到最佳治疗效果和生活质量。目前，国内各医疗中心每年诊治GIST病例数逐年增加，但整体疗效仍有待提高，规范化、个体化、全程化的诊治理念仍需强调与实施。为更好地促进GIST病人全程化管理，中华医学会外科学分会胃肠外科学组、中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会、中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会、中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会组织国内相关领域部分专家反复讨论，参考国际和国内发布的最新GIST相关指南与共识，以循证医学为基础、以临床实际为导向，特制定《胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识（2020版）》，以期为从事GIST临床工作的同道提供理论和实践参考。
1 诊断
1.1 概述及临床表现 GIST男女发病率相近，中位发病年龄约为60岁，但某些特殊亚型GIST如琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）缺陷型GIST发病年龄较低，女性多见。胃和小肠是GIST最常见的原发部位，结直肠、食管及胃肠道外GIST少见［3］。GIST临床表现多样且缺乏特异性，主要取决于肿瘤大小、部位及生长方式，常见的临床表现包括腹痛、腹部不适、消化道出血及腹部包块等，少部分病人因体检或诊治其他疾病偶然发现［4］。
1.2 常用检查方式 GIST常用检查方式包括内镜、CT及MRI等。内镜超声（endoscopic ultrasonography，EUS）对于判断肿瘤部位、起源及其与周围器官的关系尤为重要。CT尤其是增强CT为GIST首选的影像学检查方法，有助于明确肿瘤位置、大小、生长方式、周边器官毗邻、血供及远处转移等情况。MRI对特殊部位如直肠、盆底区域或肝转移GIST的评估具有重要意义，同时MRI检查无辐射性，尤其适用于某些特殊人群（孕妇、儿童青少年及碘剂过敏者）。PET-CT扫描适用于靶向药物疗效的早期评价，不推荐常规用于术前检查及术后随访。
对术前检查疑似GIST且评估为局限可完整切除者，不常规推荐进行活组织检查，可直接手术切除；对术前检查考虑复发转移、原发不可切除或特殊部位需术前治疗的GIST应行活组织检查，明确肿瘤性质及基因分型，进而指导靶向药物治疗。术前活组织检查方式主要包括EUS引导下细针穿刺活组织检查（endoscopic ultrasonography-fine needle aspiration，EUS-FNA）、空芯针穿刺活组织检查、内镜活组织检查及经直肠或阴道穿刺活组织检查等。EUS-FNA腔内种植风险低，应作为首选活组织检查方式。
1.3 病理学诊断原则 GIST病理学诊断应包括肿瘤细胞的形态学、免疫组化和分子诊断。组织学上，GIST细胞形态以梭形细胞（70%）为主，部分可呈上皮样细胞型（20%）及梭形-上皮样细胞混合型（10%）。免疫组化推荐常规检测CD117、DOG-1、CD34、平滑肌肌动蛋白（SMA）、S-100、琥珀酸脱氢酶B（SDHB）及Ki-67等指标，其中特别强调联合使用CD117及DOG-1标记［5］。基因检测应至少包括c-kit基因第9、11、13、17号外显子及PDGFRA基因第12、18号外显子。对于野生型、部分疑难病例尤其是复发或继发耐药病例，可考虑行二代测序（next generation sequencing，NGS）［6］。
2 GIST多学科综合治疗
多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）诊疗模式不仅有助于判断GIST病人手术指征及制定安全可行的手术方案，也将提升病人术后康复、制定靶向药物治疗方案及术后随访等环节的科学有效性，使病人充分获益［7］。GIST的MDT诊疗通常应包括胃肠外科、消化内科、肿瘤内科、影像科、病理科、肝脏外科、介入科、胸外科、营养科、药剂科、心理医学科等科室及相关护理人员。MDT按照定期、定时、定点、定人的原则组织讨论，需重点讨论的病例包括复发或转移、病情复杂、瘤体巨大或位置特殊的GIST。在GIST病例较多的诊疗中心应积极推行MDT制度，以实现对疑难GIST病人规范化和个体化治疗。
3 GIST处理原则
GIST病人完善相关检查后，临床医生应综合评估GIST部位、大小、可切除性及是否有远处转移等因素制定最佳治疗策略（图1）。 3.1 小GIST 直径<2 cm的GIST统称为小GIST。应根据肿瘤部位、临床表现、是否具有较高恶性潜能等，与病人进行沟通以制定后续治疗方案。位于十二指肠、空回肠及结直肠等部位的小GIST一经发现建议尽早完整切除。起源于胃的小GIST生物学行为多呈惰性，对有临床症状或EUS检查提示存在边界不规则、溃疡、囊腔、强回声和回声不均匀等高危因素的病人，建议积极行外科干预［8］；若无上述危险因素，可在充分沟通、病人及家属知情同意下选择规律性的随访观察。
3.2 原发可切除GIST 对预期不需要联合器官切除且不严重影响器官功能的原发局限性GIST，首选治疗方法是外科手术完整切除，术后根据危险度分级等决定是否行辅助治疗。对食管胃结合部、十二指肠及低位直肠等特殊部位直径较大的原发GIST，直接手术易损害重要器官功能，可考虑先行术前治疗［9］。术前治疗前应有明确的GIST病理学诊断，推荐行基因检测以排除原发耐药类型并确定药物初始剂量。术前治疗推荐时间为6~12个月，期间应每2~3个月行影像学检查评估病情变化及治疗效果，对疗效已达最大化或疾病处于稳定状态者，应尽早手术治疗。推荐术前1周停药并纠正水肿及骨髓抑制等药物不良反应；术后尽快恢复靶向药物治疗。
3.3 复发转移或原发不可切除GIST 对于复发转移或原发不可切除的晚期GIST病人应首选靶向药物治疗，后续依据治疗反应决定是否手术。对于孤立性的复发或转移GIST，经MDT评估可完整切除且手术风险不高，不会影响相关器官功能者，也可直接行手术切除，根据术中情况及术后基因检测结果给予靶向治疗。
复发转移或原发不可切除的晚期GIST病人在靶向治疗过程中需动态评估治疗效果，对部分靶向治疗有效且达到稳定状态者可考虑行手术切除，尽量达到R0切除；若用药过程中出现局限性进展，在局限进展病灶可完整切除的情况下可考虑手术治疗，并尽可能切除更多的转移灶［10］；而对于缺乏手术机会的局限进展病灶或靶向治疗过程中广泛进展的GIST，不建议行外科手术治疗，推荐更换靶向药物、局部治疗或加入临床试验。
4 GIST术前准备
4.1 体格检查及术前宣教 临床医生应重视GIST病人的术前体格检查。术前体格检查发现皮肤牛奶咖啡斑、多发性神经纤维瘤及虹膜错构瘤等有助于诊断1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）相关性GIST；肛门指检对于部分直肠或盆底区域GIST的早期发现及判断手术方式具有重要作用。此外，还应重视GIST病人术前宣教，推荐GIST病人术前戒烟及戒酒至少2周；对于术前行靶向药物治疗者，应于术前停药1~2周；术前应与病人进行合理有效的沟通，向病人介绍麻醉、手术及术后恢复等诊疗过程，安抚病人情绪并获得其理解配合。
4.2 风险筛查及处理
4.2.1 营养风险筛查及营养状况评估 推荐术前采用营养风险评分2002（nutritional risk screening 2002，NRS2002）对GIST病人进行营养风险筛查，对具有营养风险即NRS2002评分≥3分的病人，应进一步评估其营养状况［11］。GIST病人营养状况评估的常用指标包括体重指数（body mass index，BMI）、去脂肪体重指数（fat free mass index，FFMI）、体重丢失量及血浆白蛋白等；常用评估工具有病人主观整体评估（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）及主观全面评估量表（subjective global assessment，SGA）等［12］。对至少有1项下列情况的GIST病人术前应给予营养治疗［13］：（1）过去6个月内体重下降>10%。（2）血浆白蛋白<30 g/L。（3）SGA评分C级或NRS2002评分>5分。（4）BMI<18.5。营养治疗首选肠内营养（enteral nutrition，EN），若EN无法满足能量需求可行补充性肠外营养（supplemental parenteral nutrition，SPN）。
4.2.2 血栓栓塞风险筛查及管理 推荐采用Caprini评分对GIST病人进行围手术期血栓栓塞风险评估，对有血栓栓塞风险病人推荐行机械预防或（和）药物预防［14］。长期服用华法林的病人推荐术前5 d停药，停药后需进一步评估其血栓形成的风险，再确定是否行相应桥接抗凝方案。服用阿司匹林及氯吡格雷等抗血小板药物的病人术前应停药7~14 d，若病人术后无明显出血征象，24 h后可恢复用药。
4.3 术前肠道准备与禁食禁饮 不推荐术前对GIST病人常规行机械性肠道准备，但对于合并慢性便秘的病人，推荐使用基于等渗缓冲液的机械性肠道准备；对位于左半结肠及中上段直肠的GIST病人，术前可选择口服缓泻剂联合少量磷酸钠盐灌肠剂行肠道准备。行机械性肠道准备时推荐联合口服抗生素。按照加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的理念，推荐GIST病人术前6 h禁食，术前2~3 h可服用碳水化合物饮品≤400 mL（糖尿病病人除外）。
5 GIST术中管理
5.1 预防性应用抗生素 GIST手术多为清洁-污染手术，预防性应用抗菌药物可降低术后感染发生率。应用原则包括：（1）尽量选择单一抗菌药物，避免不必要的联合用药。（2）抗菌药物静脉输注时间应为皮肤切开前0.5~1.0 h内。（3）抗菌药物的有效时间应覆盖整个手术过程，手术时间>3 h或成人出血量>1500 mL，术中应追加1次。
5.2 手术麻醉 GIST手术推荐采用全身麻醉，为加快病人术后苏醒、减少麻醉药物残留效应，应选择短效镇静、镇痛和肌松药物。对于术前肿瘤破裂、瘤体巨大或可能联合多器官切除的复杂GIST，麻醉前应开通1~2条满意的外周静脉通道及1条中心静脉通道，采取以目标为导向的限制性补液策略，避免输液不足引起组织低灌注或输液过度引起心肺过负荷和外周组织水肿［15］。
5.3 术中护理 术中应密切关注病人的核心体温，避免术中低体温。如手术时间>1 h，应通过加盖保温毯等措施维持术中病人体温；术区冲洗液应预热至38~40 ℃；输液速度>500 mL/h时，对输液液体进行适当预热。
5.4 手术原则 外科手术是原发局限性GIST和潜在可切除GIST的首选治疗方式，手术目标是获得完整切除［16］。术中遵循以下原则：（1）轻柔操作，保护假包膜完整。（2）不常规清扫淋巴结，如术中发现淋巴结病理性肿大，应给予切除。（3）应注重器官功能的保护。（4）若术后切缘阳性，目前倾向于靶向药物治疗，尚无证据支持追加手术可以让病人获益。
5.5 手术方式选择及消化道重建 GIST常见的手术方式包括开放手术、腹腔镜手术、内镜手术、腹腔镜与内镜联合手术及机器人手术。开放手术适应证广泛，是各种微创手术方式的基础。腹腔镜手术具有创伤小、恢复快的优点，目前推荐用于肿瘤直径≤5 cm且位于胃前壁、大弯侧的GIST［8，16-17］。内镜手术存在完整切除困难及术中肿瘤破裂风险，须慎重应用。腹腔镜与内镜联合手术具有精确定位肿瘤、可勾勒安全切缘及观察肿瘤切除后效果等优点，对胃后壁、贲门胃底、小弯侧等特殊部位的GIST有独特优势。机器人手术系统可提供三维高清术野，具有高度灵活的机械臂，能降低消化道重建的难度，但受限于费用较高，尚未广泛普及。不论采取哪种术式，术中均应尽量保护肿瘤假包膜的完整性，避免瘤体破裂造成医源性种植，同时做好切口保护。
对于GIST切除术后涉及消化道重建的病人，应注意器官功能保护。对于近端胃切除手术，可选择抗反流的消化道重建方法；对于十二指肠GIST手术，应尽量保护Vater壶腹和胰腺功能；对于小肠巨大或多发GIST手术，应注意残留肠管的保护，避免发生短肠综合征；对于低位直肠GIST，应尽量选择可保留肛门的术式，并在肿瘤完整切除的基础上最大限度的保护肛门功能。进行重建吻合时，机械吻合效率较高，机械吻合时应根据组织厚度选择合适的吻合器及钉仓，但不能完全代替手工缝合，手工缝合推荐采用3-0或4-0可吸收缝线，可降低吻合口水肿、异物肉芽肿、感染等并发症的发生率，此外，螺旋倒刺线能提高腹腔镜下连续缝合效率［18］。
5.6 管道留置 对胃、十二指肠及空肠起始部GIST，可根据术中实际情况选择性留置鼻胃管，在术后排除出血、吻合口漏等风险后，建议尽早拔除；此外，对于十二指肠GIST，可选择在术后放置鼻肠管，以保证术后早期予以EN。对小肠其他部位及结直肠GIST，术后不常规放置鼻胃管，若麻醉时有气体进入胃中，术中可通过鼻胃管引出，并可在病人苏醒前拔除。
GIST术后留置腹腔引流管对早期发现和处理吻合口漏、腹腔感染和腹腔出血有重要作用，应根据肿瘤部位、切除范围及消化道重建方式等综合考量。对行全胃或部分胃切除及十二指肠手术的GIST，术后推荐常规留置腹腔引流管；对空回肠及结肠GIST手术，术后不推荐常规留置腹腔引流管；直肠GIST应根据术中情况决定是否留置盆腔引流管。术后根据引流物性质及相关检查排除腹腔内活动性出血及吻合口漏的情况下，应及早拔除腹腔引流管。
一般术后24 h后拔除导尿管，对于行低位直肠前切除术的GIST病人，导尿管放置时间可适当延长至2 d左右。
5.7 GIST标本处理 手术切除的GIST标本应在离体30 min内及时固定，在固定前拍照并测量肿瘤最长径，有条件的单位应留取新鲜组织标本冻存，以备后期基因检测及科学研究使用。若标本最长径≥2 cm，可每隔1 cm切开，以充分固定。标本固定推荐用10%中性福尔马林，固定液应足量，应≥3倍标本体积，固定时间为12~48 h，确保后续免疫组化及分子生物学检测的准确性［16］。
6 GIST术后管理
6.1 疼痛管理 术后疼痛管理的目标是在安全和最低副反应的前提下，对病人有效镇痛，加速术后康复。在实施术后疼痛管理时应强调个体化治疗，通过视觉模拟评分法、数字语言等级评定量表等评估病人的静息与运动疼痛强度、镇痛治疗效果和相关不良反应程度，根据综合反应情况及时调整镇痛方案。推荐以非甾体抗炎药为基础的多模式镇痛方案进行术后疼痛管理［19］。
6.2 营养管理 术后早期经口饮水进食并不增加术后并发症，相反可加速胃肠道功能恢复、维护肠黏膜功能、防止菌群易位失调，降低术后感染发生率，有助于病人术后恢复［20］。根据手术情况术后尽早恢复经口饮水进食，视胃肠道功能恢复情况逐步添加口服EN辅助制剂。
6.3 并发症管理 GIST术后常见并发症包括胃肠道相关并发症、感染并发症、栓塞并发症及其他并发症等。术后并发症应按照Clavien-Dindo分级系统进行评价并详细记载［21］。
6.3.1 术后恶心呕吐 术后恶心呕吐的危险因素包括年龄<50岁、女性、非吸烟者及术后给予阿片类药物等。可采用如下措施降低其发生风险：丙泊酚麻醉诱导和维持、避免使用吸入式麻醉药、术中术后阿片类药物用量最小化及避免液体过负荷。5-HT3受体拮抗剂可作为止吐一线用药［22］。
6.3.2 出血 术后出血主要包括腹腔、腹壁以及消化道等出血。防治措施包括：术中操作仔细规范，避免术后出血隐患；腹腔少量出血时，多可用输血、静脉止血药物及生长抑素等方式干预；出血量较大或速度较快时，大多需要介入血管栓塞或再次手术干预止血。
6.3.3 吻合口漏 吻合口漏临床表现多以腹盆腔及全身感染症状为主，血常规、C-反应蛋白、降钙素原检测及影像学检查可协助判断。预防吻合口漏的措施包括：（1）术前积极纠正营养不良、低白蛋白血症、高血糖、心肺功能不良等高危因素。（2）术中保证吻合口良好血供。（3）选择合适的吻合器及钉仓型号。（4）对于吻合不满意者可预防性造口或留置营养管。治疗原则为：（1）充分引流，必要时应在超声或CT引导下穿刺引流，建议对引流液进行细菌培养。（2）抗感染治疗，并根据引流液培养的药敏结果，及时调整抗感染药物。（3）加强营养支持治疗。
6.3.4 静脉血栓栓塞症 建议对Caprini评分为低危及以上风险的GIST病人进行静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）预防，同时需动态评估病人的VTE风险及出血风险并及时调整预防策略。对具有VTE风险病人，如同时存在较高大出血风险推荐机械预防措施，直到评估出血风险消失后可启用药物预防。
6.3.5 应激性黏膜病变 应激性黏膜病变（stress related mucosal disease，SRMD）主要表现为机体在严重应激状态下发生的急性消化道黏膜糜烂、溃疡、出血。预防措施有：（1）术后早期给予EN支持。（2）围手术期应用质子泵抑制剂。一旦发生SRMD，则应在治疗原发病的基础上，积极采取相应措施止血，非手术治疗无法控制出血者可考虑介入或手术治疗［23］。
6.3.6 术后胃瘫综合征 术后胃瘫综合征（postsurgical gastroparesis syndrome，PGS）是以胃排空障碍为主要表现的胃动力紊乱综合征，多发生于术后开始进食的1~2 d或由流质饮食向半流质饮食过渡时。治疗措施包括禁食、持续胃肠减压、维持电解质平衡、促胃肠动力药物、中医中药以及心理指导等。此外，PGS病人可进行短期肠外营养治疗，并通过留置鼻饲管或空肠造口行EN治疗，营养管应置于功能正常的空肠。
6.3.7 其他并发症 其他并发症主要包括呼吸系统并发症，常见的有胸腔积液、肺不张及肺炎等；心血管并发症，常见的有心功能衰竭、心律失常及心肌梗死等；泌尿系统并发症，常见的有术后尿潴留、输尿管损伤等。并发症诊断后予以积极治疗，必要时行多学科诊治。
7 GIST病理检查
7.1 基本诊断 大多数GIST术后标本可通过形态学及免疫组化检查做出明确的病理学诊断。病理学诊断报告应对以下项目进行描述：（1）肿瘤来源，对原发、复发及转移进行区分。（2）肿瘤发生部位，对于胃GIST则需进一步报告其具体部位。（3）生长方式，如内生型、外生型及混合生长型等。（4）肿瘤组织学类型。（5）肿瘤大小。（6）肿瘤数目，多发GIST应对各病灶具体部位、直径等进行详细报告。（7）核分裂象计数。建议采用5 mm2计数。（8）肿瘤是否破裂。（9）有无肿瘤性浸润及浸润层次。（10）有无肿瘤性坏死及坏死部分所占比值。（11）手术切缘。（12）淋巴结是否存在转移。（13）接受过术前靶向治疗者可进行组织学疗效评判。（14）免疫组织化学指标［6］。
7.2 危险度评估 GIST的危险度评估仅针对行完全切除的原发GIST，对活检标本、复发转移性GIST及靶向治疗后GIST不宜行危险度评估［6］。
常见的原发GIST危险度评估系统包括2008年改良版美国国家卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）分级［24］、2013年版WHO标准［25］、美国国防病理学研究所（Armed Forces Institute of Pathology，AFIP）标准［26］、美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［8］等。考虑实用性及操作便捷性，优先推荐使用2008年改良版NIH分级。建议在临床实践中结合多种评估系统综合考量，需要注意的是，常用的危险度评估标准并不适用于PDGFRA D842V突变型、NF1相关性及SDH缺陷型等特殊类型GIST。此外，术前治疗组织学疗效评价及其与预后之间是否存在相关性尚无公认标准，有待进一步研究。
8 GIST基因检测
8.1 一代测序 基因检测对预测GIST病人自然预后及靶向治疗反应均有重要指导作用。考虑到GIST的恶性潜能及后续潜在治疗需求，推荐对所有完整切除的GIST标本常规进行基因检测，对拟行术前治疗、晚期及继发耐药GIST病人建议行基因检测。基因检测位点至少应包括c-kit基因第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因第12、18号外显子［5-6］。
原发c-kit基因突变可表现为多种突变类型，其中c-kit第11号外显子突变最为常见，约占65%，突变方式包括缺失突变、点突变、重复插入突变和混合突变。其次，c-kit第9号外显子突变约占10%，>95%的c-kit第9号外显子突变方式为重复插入突变。c-kit第13、17号外显子突变少见，分别约为1.5%和1.0%。PDGFRA突变整体较为少见，约占所有GIST的5%~10%［27-28］。
c-kit和PDGFRA基因突变与分子靶向治疗疗效相关。明确基因突变具体类型对评估肿瘤生物学行为、制定整体治疗策略具有参考价值，检测报告中应对基因突变具体类型加以描述。c-kit突变中第13号外显子突变预后相对好于其他c-kit突变［29］。c-kit第11号外显子缺失突变较非缺失突变预后差，特别是557~558缺失突变生物学行为较其他缺失突变更差［30］。c-kit第9号外显子突变型GIST对伊马替尼敏感性相对较差，晚期病人需增加伊马替尼剂量，但目前暂无证据表明此类病人接受辅助治疗应增加伊马替尼剂量［31］。PDGFRA突变型GIST病人整体预后较好，但PDGFRA第18号外显子D842V突变型GIST对伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼等均原发耐药。NAVIGATOR研究（NCT02508532）显示，阿泊替尼（avapritinib）治疗不可手术切除或转移性PDGFRA外显子18突变GIST病人的总缓解率达86%。2020年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准avapritinib用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的不可手术切除或转移性GIST病人［32］。野生型GIST是指病理学诊断符合GIST，而未检测到c-kit和PDGFRA基因突变的一类GIST。部分野生型GIST如SDH缺陷型GIST，对伊马替尼反应差，具有抑制肿瘤血管生成作用的靶向药物如舒尼替尼或瑞戈非尼可能有一定治疗效果［33］。
8.2 NGS及液体活检 对一代测序结果为野生型或靶向药物治疗耐药的GIST病人可考虑行NGS检测。通过NGS检测可发现潜在的基因突变或治疗靶点，为后续治疗提供更多选择［34］。目前NGS在GIST中应用逐渐开展，但应在有资质的单位进行检测以保障结果可靠性。
液体活检技术主要包括循环肿瘤细胞检测、循环肿瘤DNA检测、循环肿瘤RNA检测及循环外泌体RNA检测。相关技术在GIST领域中的临床应用报道较少，目前仅用于探索性研究［35］。有研究表明，肿瘤直径>10 cm或Ki-67>5%的晚期GIST病人血液循环肿瘤DNA检测与组织DNA检测结果具有较高的一致性［36］。
9 靶向药物治疗
9.1 辅助治疗 完整切除术后的GIST存在复发风险，建议对改良NIH分级为中-高危的GIST病人行伊马替尼辅助治疗。综合目前的国内外临床实践指南，建议高危GIST及非胃来源中危GIST病人应接受≥3年伊马替尼辅助治疗，胃来源中危GIST病人辅助治疗应≥1年，辅助治疗标准剂量为400 mg/d［37-38］。为病人制定辅助治疗方案时除依据病人危险度分级外，还应同时结合肿瘤组织形态学特征、基因突变具体类型及术中情况等综合考虑，如对肿瘤最大径接近5 cm但危险度分级为低危的非胃GIST或肿瘤破裂的GIST可酌情予以伊马替尼辅助治疗或延长辅助治疗时间。
9.2 复发转移或不可切除GIST靶向治疗 靶向治疗是晚期GIST首选治疗方案，治疗前行基因检测有助于预测疗效及指导靶向药物使用。伊马替尼是晚期GIST的一线治疗药物，初始推荐剂量为400 mg/d［39］。对于c-kit第9号外显子突变的晚期GIST，国外研究显示该类型对400 mg/d伊马替尼治疗反应不佳，增量至800 mg/d后预后更好［31］。综合考量我国病人的治疗反应和依从性，对于c-kit第9号外显子突变的晚期GIST病人可采用伊马替尼600 mg/d初始剂量，如伊马替尼治疗有效，应持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。
对于标准剂量伊马替尼治疗后进展者，建议换用舒尼替尼或伊马替尼增加剂量治疗。舒尼替尼治疗方案可考虑50 mg/d（服药4周，停药2周）方案或37.5 mg/d连续服用［40］。目前，瑞派替尼（ripretinib）对照舒尼替尼治疗伊马替尼治疗后疾病进展的晚期GIST病人多中心Ⅲ期临床研究（INTRIGUE，NCT03673501）已结束入组，该研究有可能会改变晚期GIST二线治疗格局［41］。此外，有研究表明，继发c-kit第17号外显子突变的部分GIST病人直接换用瑞戈非尼可取得较好疗效［42］。
对于伊马替尼与舒尼替尼治疗失败的晚期GIST，GRID研究（NCT01271712）表明使用瑞戈非尼可显著延长病人总生存时间，因而目前瑞戈非尼被推荐用于伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的三线治疗［43］。国际多中心Ⅲ期临床研究（INVICTUS，NCT03353753）证实，ripretinib对比安慰剂显著改善四线及四线以上晚期GIST病人无进展生存期和总生存期。2020年5月，美国FDA批准ripretinib用于GIST四线治疗。对于无法获得四线治疗或治疗失败的GIST病人，建议加入新药临床研究或考虑给予既往治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗及最佳支持治疗。
9.3 药物疗效判定 接受靶向治疗的病人应定期行影像学检查评价疗效。对于带瘤生存病人建议依据增强CT检查结果，参照Choi标准评价靶向治疗疗效［44］。CT扫描范围应包括整个腹盆腔区域；测量肿瘤最大径线、增强静脉期病灶整体CT值（Hu）及多个病灶的平均CT值。对于造影剂过敏的病人，可考虑结合MRI等影像学检查综合判断疗效。PET-CT扫描评估靶向药物疗效较为敏感，适用于靶向药物疗效的早期评价。
9.4 用药注意事项 在病人服用靶向药物前应详细告知其服药方法、服用剂量及服药后可能产生的常见不良反应及处理措施以增强病人依从性。推荐利用科普书籍、宣教手册、患教会及网络等方式进行病人教育及指导。服用伊马替尼期间病人需注意以下几点：建议固定每天服药时间，推荐餐中服用；动态监测血常规及肝肾功能，尤其是在用药初期推荐每1~2周应进行动态监测；服药期间避免食用葡萄柚、杨桃和塞维利亚柑橘以及其相应的果汁，以免影响靶向药物的血药浓度。
9.5 靶向治疗不良反应及处理 多数病人在靶向治疗期间会出现不良反应，但绝大多数属轻到中度，建议参照常见不良事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）进行不良反应分级。针对靶向治疗的不良反应，应及时识别并妥善处理，这对增强病人依从性及更好地发挥靶向药物疗效具有重要意义。
9.5.1 伊马替尼治疗期间常见不良反应 （1）水肿和水钠潴留：常表现为眶周或双下肢水肿，多于清晨较重［45］。1~2级可不做处理，但当病人发生严重水钠潴留，须停用靶向药物，并使用利尿剂或增加利尿剂用量。在水肿得到控制之后，可减量恢复治疗。（2）消化道反应：常见的消化道反应包括食欲减退、恶心、呕吐及腹泻等。对于1~2级呕吐无需特殊处理或嘱病人清淡饮食，3~4级呕吐者应减量或停药，并予以5-HT3受体拮抗剂等药物。对于1~2级腹泻无需降低剂量，嘱病人清淡饮食，治疗上予以肠道微生态制剂等对症处理。若出现3~4级腹泻，应停止靶向药物治疗，予以蒙脱石散或洛哌丁胺等药物治疗，并补充水分及电解质，待症状减轻至≤1级再恢复用药。（3）皮疹：伊马替尼相关皮疹的发生率高于舒尼替尼，且服用伊马替尼800 mg/d发生皮疹的可能性更大。对于1~2级皮疹，口服抗组胺药和局部使用激素类软膏等可缓解症状，如效果不佳可口服激素治疗。对于反复出现的3级或4级皮疹，应中断靶向药物并予以口服激素治疗，直到皮疹完全消退，再尝试从低剂量开始恢复治疗，需警惕恢复治疗后皮疹再次发生，以及威胁生命的严重剥脱性皮炎等。（4）骨髓抑制：贫血、中性粒细胞减少及血小板减少较为常见。1级贫血可不予特殊处理，对≥2级贫血，应参考血常规、铁蛋白、叶酸及维生素B12等检测结果予以相应处理。对于1~2级中性粒细胞减少可采用具有明确适应证的中成药等；对于3~4级中性粒细胞减少者，需注射短效或长效粒细胞集落刺激因子。≥3级的血小板减少者应给予重组人促血小板生成素或白介素-11。对于经药物治疗后反复出现3~4级骨髓抑制者，可考虑降低靶向药物剂量，如伊马替尼从400 mg/d调整为300 mg/d。（5）肌痛及肌痉挛：肌肉痉挛主要发生在手、足、小腿和大腿。肌肉疼痛，尤其是大腿肌肉疼痛可能与温度和运动相关。1~2级肌痛及肌痉挛病人多可通过穿着保暖衣物获得缓解。对于3~4级肌痛及肌痉挛可予以钙镁补充剂等。若药物治疗无法缓解症状，应中断靶向治疗，待症状消失后再尝试低剂量恢复治疗。（6）其他不良反应：靶向药物可能导致病人色素减退、脱发、眉毛或睫毛脱落。毛发改变通常具有自限性，停药后可好转，一般不需处理或调整药物剂量。结膜出血是伊马替尼较常见眼部不良反应，对1~2级结膜出血可不予特殊处理，通常可自行缓解；对症状严重者需局部使用类固醇激素药物；药物治疗无效或反复出现的结膜出血应考虑降低靶向药物剂量或停药。此外，间质性肺炎是酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）治疗较为罕见的不良反应，但临床医师应高度重视。高度怀疑病人为TKI相关间质性肺炎时应立即停药，予以对症支持治疗，必要时早期予以糖皮质激素［46］。此类病人需慎重考虑是否继续接受靶向治疗，若继续使用TKI药物，应密切随访。
9.5.2 舒尼替尼和瑞戈非尼可能导致一些特殊的不良反应 （1）高血压：服用舒尼替尼和瑞戈非尼的病人可能出现高血压［47］。对于≥2级高血压，应服用降压药，推荐使用血管紧张素转化酶抑制剂（如卡托普利）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（如氯沙坦钾）。高血压通常不需停用或调整靶向药物剂量，但出现高血压危象［收缩压>200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压>120 mmHg］的病人需立即停药，请心内科医生会诊，制定合适的治疗策略，直至血压得到控制。（2）手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）：也称手足皮肤反应，易发生于舒尼替尼和瑞戈非尼治疗过程中，主要表现为双侧手掌、足底红斑等，可伴感觉异常或与感觉异常同时出现红斑部位皮肤剥脱和疼痛；同时可有区域性皮肤角化，可伴结茧。有文献报道舒尼替尼37.5 mg/d持续给药可降低HFS的发生率［48］。病人出现HFS后需早期使用护肤露和润肤剂、穿着柔软衣物鞋袜及戴手套以改善症状。对于2~3级HFS，应暂停靶向治疗，症状消失后再恢复治疗。对症状严重的病人，需永久性降低TKI剂量。（3）甲状腺功能减退：舒尼替尼治疗期间易出现甲状腺功能减退。病人开始舒尼替尼治疗前及服药期间应动态监测甲状腺功能。对1级甲状腺功能减退可不予特殊处理，对≥2级症状明显的甲状腺功能减退可采用左甲状腺素钠片替代治疗。舒尼替尼所致甲状腺功能减退多为自限性，一般不需下调剂量或停止用药，但若出现较严重的甲状腺毒症应停用舒尼替尼并予以干预。
9.6 伊马替尼血药浓度监测 伊马替尼血药浓度监测对评价药物疗效、规避不良反应及制定个体化治疗方案具有重要意义。研究表明，对于晚期GIST病人，若伊马替尼血药谷浓度<1100 μg/L，疾病将很快进展，提示伊马替尼血药浓度与晚期GIST病人临床疗效存在相关性［49］。研究显示，伊马替尼服药依从性差的病人血药浓度显著降低，可能对临床结局产生影响［50］。此外，有文献报道，白细胞减少等不良反应与血药浓度相关，可通过血药浓度监测指导不良反应处理和药物剂量调整［51］。
建议对服用伊马替尼的晚期GIST、伊马替尼相关性不良反应较严重及疑似服药依从性差的病人进行血药浓度监测。推荐使用液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）法检测伊马替尼血药浓度［52］。进行血药谷浓度监测时，应注意监测浓度前应口服相同剂量伊马替尼≥28 d且采血时间为末次服药后22~26 h［53］。
10 GIST专病门诊及病人教育
10.1 专病门诊 GIST诊疗理念和技术发展迅速，且病人生存时间长，个体化临床决策较复杂，建议有条件的中心开设GIST专病门诊，从而针对性、连贯性地服务于GIST病人，与病人建立长期连续稳定的伙伴式医患关系。GIST专病门诊的设立应当充分利用医疗中心GIST相关人才及技术的优势，由GIST专病医师出诊，与MDT密切沟通，为病人提供全程规范化治疗，并通过优化医疗设备布局和门诊服务流程，使病人在专病门诊区域即可完成就医过程。同时GIST专病门诊作为病人教育的重要环节，应常备GIST教育手册及宣传海报，及时更新GIST诊治最新进展，帮助病人改善就医感受，提高认识和依从性，并通过设立反馈意见信箱收集病人意见，不断改进专病门诊的服务质量。推荐对诊治的每例GIST病人建立纸质及电子个人档案，记录其联系方式、一般情况、肿瘤特征、治疗经过、有无不良反应及预后等相关情况，以便定期随访、追踪病情，提供个体化诊疗方案。GIST专病门诊不仅有利于GIST病人的治疗，还将提高医疗中心对GIST的整体诊疗质量与水平。
10.2 病人教育 当前临床诊疗已进入生物-心理-社会医学模式。GIST专病医师应从病人的疾病、心理和社会等多方面出发，除为病人提供个体化的临床治疗意见外，还需针对性地进行病人教育、心理社会治疗，达到生物、心理及社会的全面健康。应高度重视GIST病人教育，把病人教育贯穿全程化管理过程，通过科普书籍、专病门诊、微信及定期讲座等多种手段和形式，提高病人对GIST的认识，增加其对医师的信任，提高病人依从性，使其充分理解治疗及按时复查的必要性［50］。
医学人文关怀也是病人教育的重要部分。GIST病人长期服用靶向药物，往往承受较重的经济负担及不良反应；同时病人处于复发转移的心理压力下，多有焦虑不安等心理问题。GIST专病医师不仅需全程诊治疾病，还需为病人提供相关心理咨询辅导，增强病人战胜疾病的信心。
11 GIST病人随访
全程化管理模式下对GIST病人的随访工作需要做到定期、可靠、全面、具体，对GIST病人持续随访有助于了解病人生存及疾病进展状况，提供精准治疗依据。随访数据能够展现GIST诊治的发展、评价治疗效果、协助科研、为医疗机构提供支持并更好地为GIST病人服务。 GIST诊疗中心应建立完整的GIST病人病例档案，并收集包括其家庭住址、联系方式、影像学检查、手术信息、病理学诊断及基因检测、后续治疗等资料。推荐各GIST诊疗中心使用统一规范化随访模板，以利于后续全国多中心研究的开展（表1）。
通常推荐对低危病人术后每6个月进行随访复查，持续5年；对中、高危病人术后3年内每3个月复查，然后每6个月1次，直至5年；5年后每年随访1次；对晚期病人每3个月随访复查1次；对术前治疗病人需每2~3个月评估1次疗效［6］。复查项目应包括血常规、肝肾功能及腹、盆腔影像学检查，在有条件的中心对靶向治疗病人还可考虑监测血药浓度。此外，文献报道，GIST病人发生肺癌等其他肿瘤风险高于正常人群［54］。因此，在GIST治疗进入平稳期时，随访中应重视第二肿瘤筛查。
常规全面随访的同时，随访策略还应根据病人所处治疗阶段、肿瘤病理特征、基因突变类型等方面有所差异。对接受完整切除手术的病人，重点在于监测GIST的复发情况并及时处理辅助治疗的不良反应；对辅助治疗停止后的GIST病人，复发转移多于停药后1~2年内发生，因此在此阶段应当格外重视［55］；对术前治疗病人，应着重评估术前治疗疗效、选择合适的手术时机；对晚期GIST病人，则应警惕其耐药可能，同时需考虑是否具备手术切除机会和围手术期条件评估。若随访期间靶向治疗病人出现继发耐药，需根据其治疗经过及基因突变类型调整治疗方案。
此外，应高度重视对一些特殊GIST病人的精准随访。如手术未达到完整切除或术中发生肿瘤破裂的病人复发转移风险较高，其随访间隔可酌情缩短；c-kit第9号外显子突变的GIST对伊马替尼相对不敏感，在对该类型病人随访过程中更需警惕继发耐药可能。在对病情复杂病人的随访过程中，建议MDT紧密联系，对病人综合情况持续关注，以取得最佳综合治疗效果，使病人最大程度获益。
在靶向治疗时代，GIST全程化管理举足轻重，应始终贯穿在GIST综合诊疗的过程中。本共识为国内GIST领域同仁提供理论和实践参考，以期进一步提高我国GIST诊疗水平。
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（2020-09-04收稿）