“免疫”内卷，什么样的胆道肿瘤患者适合免疫联合化疗？

胆道癌(BTC)包括肝内胆管癌(iCCA)、肝外胆管癌(eCCA)和胆囊癌(GBC)。吉西他滨联合顺铂(GP)和吉西他滨联合s-1 (GS)是晚期BTC的标准一线治疗。但是，化疗总的存活率仍然很低。因此，探索更有效的治疗方案是有必要的。

PD-1抑制剂在许多肿瘤类型中显示出了良好的结果。Keynote-028研究结果显示，帕博利珠单抗单药作为二线或后线治疗在PD-L1高表达的BTC中达到了17%的ORR。然而，后续研究的数据显示PD-1抑制剂单一治疗的疗效有限。因此，研究人员回顾性分析了接受单纯化疗或PD-1抑制剂联合化疗的晚期BTC患者，并比较了两组的疗效和安全性。

免疫联合席卷胆道肿瘤，联合化疗疗效显著优于单独化疗

本研究包括75例接受PD-1抑制剂(包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗)联合化疗的患者和59例单独化疗的患者。抗PD-1+化疗组多器官转移(2处以上)患者多于化疗组(44.0% vs. 27.1%， P=0.045)；抗PD-1+化疗组无肝转移患者多于化疗组(57.3% vs. 32.2%， P=0.004)。其他变量在基线时两组间没有统计学意义的差异。

按照1:1的比例配对后，本研究共纳入46对患者。对关键特征的平衡进行了检验，结果表明所有匹配特征在匹配组之间都达到了适当的平衡。两组患者在年龄、性别、ECOG PS、原发肿瘤位置、化疗方案、转移器官数量、肝转移、组织学分化等方面均无显著差异。

研究结果显示，中位PFS在抗PD-1+化疗组为5.8个月，在化疗组为3.2个月 (HR: 0.47, 95% CI: 0.29 ~ 0.76, P=0.004)。

肿瘤消退方面，化疗组46例患者中，PR 7例，SD 25例，PD 14例。结果ORR为15.2%，DCR为69.6%。抗PD-1+化疗组46例患者中，PR 10例，SD 27例，PD 9例。ORR为21.7%，DCR为80.4%。

研究人员进一步评估原发肿瘤位置、肝转移、转移器官数量的差异是否会影响两组(化疗组和抗PD-1+化疗组)的PFS：在肝外肿瘤亚组中，两组PFS无差异(P=0.323)，而在肝内肿瘤亚组中，抗PD-1+化疗组PFS明显长于化疗组(4.5m vs. 2.4m, P=0.005)。对于有肝转移的患者，与单独化疗相比，抗PD-1+化疗延长了PFS(8.8m vs. 3.2m，P=0.006)。抗PD-1+化疗治疗对少于两个转移器官的患者更有利(7.3m vs. 3.2m, P=0.008)，但对转移器官较多的患者并未显示出统计学获益(4.9m vs. 2.4m, P=0.075)。

安全性方面，在抗PD-1+化疗组中，3~4级治疗相关的AEs包括甲状腺功能减退(6.5%)、皮疹(4.3%)和肝炎(2.2%)，而在化疗组中只有1例患者患有3-4级肝炎。两组患者的血液学AEs发生率相似，特别是1-2级骨髓抑制(分别为32.6%和41.3%)。未证实与急性呼吸道感染相关的死亡。

讨论

多项研究试图改善BTC患者低生存率。目前，化疗仍是晚期BTC患者的主要治疗策略。尽管GP/GC方案作为晚期胆道癌的一线治疗方案，其无生存期和总生存期较长，但其高毒性导致耐受性差。因此，需要新的策略来降低化疗的毒性，提高化疗的效益。

本回顾性研究证明抗PD-1联合化疗是晚期胆道癌的有效治疗方案。为了控制选择偏差和混淆因素，两组的关键变量采用倾向评分匹配。PD-1抑制剂联合化疗患者的中位PFS为5.8个月，长于单纯化疗患者(3.2个月)。与单纯化疗相比，PD-1抑制剂联合化疗患者的风险比降低了53%。

在本研究中，两组患者均未获得完全反应。抗PD -1+化疗组的ORR和DCR均不低于BTC其他研究的平均水平。研究人员总结了晚期BTC研究的ORR和DCR。如表所示，I期纳武利尤单抗+ GP的ORR为37%，PFS为4.2个月，OS为7.9个月，肿瘤消退与PFS和OS的延长无关。在卡瑞利珠单抗+FOLFOX4治疗BTC的II期研究中，报道了迄今为止最高的客观缓解率46.15%。研究人员预计采用该方案治疗的患者的生存时间将在未来得到改善。

对于晚期BTC患者，抗PD-1联合治疗的潜在受益人群的选择至关重要。原发肿瘤位置影响整体治疗效果。既往研究显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗免疫治疗在晚期胆道癌症患者中，仅在肝内胆管癌和胆囊患者中观察到有希望的疗效。本研究数据显示，在肝内亚组中，PD-1抑制剂联合化疗的患者PFS比单纯化疗的患者更长。然而，在肝外亚组，两种治疗策略的无进展生存期没有显著差异。研究还发现PD-1抑制剂联合化疗对肝转移患者的疗效优于单纯化疗。这可能取决于微环境和肿瘤部位更有效的T细胞浸润。

综上所述，接受PD-1抑制剂联合化疗方案的晚期BTC患者PFS延长。由于是单中心研究，样本量较小，本研究存在一定的局限性。因此，研究人员计划开展多中心研究来证明PD-1抑制剂联合化疗在晚期BTC患者中的疗效，同时确定可从这一策略中受益的潜在人群。本研究为未来的前瞻性研究提供了有价值的线索。

参考文献：

Gou M, Zhang Y, Liu T, Si H, Wang Z,Yan H, Qian N and Dai G (2021) PD-1 Inhibitors Could Improve the Efficacy of Chemotherapy as First-Line Treatment in Biliary Tract Cancers: A Propensity Score Matching Based Analysis. Front. Oncol. 11:648068. doi: 10.3389/fonc.2021.648068

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