卡博替尼3期转移性甲状腺髓样癌试验中RET和RAS突变相关性分析

卡博替尼是一种多激酶抑制剂。在EXAM试验中，晚期甲状腺髓样癌（MTC）患者使用卡博替尼治疗显著改善无进展生存期（PFS）和客观反应率（ORR）。卡博替尼的中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，安慰剂为4.0个月。接受安慰剂治疗的患者均没有实现客观肿瘤反应，而卡博替尼治疗患者的客观反应率为28％（P<.001）。

在该试验中，接受卡博替尼治疗的各个RET突变患者亚组（阳性/阴性/状态未知）PFS改善的程度不同。在这里，研究人员进行了更详细的探索性分析，检查编码RET和RAS蛋白的基因突变与卡博替尼的临床反应之间的关系。

患者特征

根据基因测序数据或之前的RET检测，在330名患者中，215名（65％）被分配了RET突变状态。在总体研究人群中，51.2％的患者血液和/或肿瘤样本RET突变呈阳性，13.9％是RET突变阴性，34.8％RET突变状态未知。在已知RET突变状态的患者中，78.6％为RET突变阳性，21.4％为RET突变阴性。

总体研究人群中，38.2％观察到RET M918T突变，74.6％发现RET突变（169名患者中的126名）。在33名患者中发现细胞外半胱氨酸残基（C611至C634）突变。只有一小部分患者（n=21）携带未确定意义的RET突变（主要是细胞外结构域小的框内缺失），被归类RET突变状态未知组。确定了三种不常见种系RET改变，肿瘤样本中RET I852M和RET M1064T伴有体细胞RET M918T突变。

RET突变阴性或突变状态未知的患者一部分携带RAS基因突变。共确定了16名RAS基因突变患者，其中13名来自RET突变阴性人群。

总体而言，30名患者的肿瘤样本中既没有RET也没有RAS突变。RAS家族中基因的突变率约为7％（244名已知RET和/或RAS状态的患者中的16名；假设RET和RAS突变互斥分布）。

疗效评估

在RET突变阳性、RET突变状态未知和RAS基因突变阳性亚组中，卡博替尼的PFS相比安慰剂显著改善。

RET突变阳性患者的中位PFS：卡博替尼为60周，安慰剂为20周（HR，0.23;95％CI，0.14-0.38;P<.0001）。RET突变阴性患者的中位PFS：卡博替尼为25周，安慰剂组为23周（HR，0.53;95％CI，0.19-1.50;P=.2142）；由于RET突变阴性患者数量不多，分布不均（在卡博替尼组中35名，在安慰剂组中11名），因此无法得出关于该亚组中卡博替尼活性的结论。

RET突变状态未知患者的中位PFS：卡博替尼为48周，安慰剂为13周。

在RET M918T亚组中PFS获益最大，其中卡博替尼的中位PFS为61周，安慰剂组为17周，而没有携带RET M918T突变的患者中没有观察到中位PFS的显著差异（卡博替尼25周，安慰剂24周）。

在RAS突变阳性亚组中，卡博替尼的中位PFS为47周，安慰剂为8周。然而，RAS突变亚组患者数量很少，只有3名患者被随机分配到安慰剂组。

在RET/RAS基因突变阴性群体中，卡博替尼治疗的患者和安慰剂治疗的患者之间未观察到中位PFS的显著差异。

在携带RET或RAS基因突变的患者中，卡博替尼的ORR最高。对于用卡博替尼治疗的RET突变阳性患者，ORR为32％，RET突变阴性患者为22％，而RET突变状态未知患者为25％。

同样，对于RAS突变阳性患者而言，卡博替尼的ORR（31％）高于RET/RAS突变阴性患者（21％）。

安全性评估

各RET突变亚组中卡博替尼的安全性相似，并且与整个卡博替尼治疗组一致。卡博替尼治疗人群中最常见的不良事件是腹泻、手足综合征、体重减轻、食欲下降和恶心。

参考文献：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.30252

本内容为医伴旅版权所有，欢迎分享转载！

医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅！