肖武汉团队揭示精准调控先天免疫反应分子新机制 | Cell Press对话科学家
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2021年6月24日，中国科学院水生生物研究所肖武汉实验室在Cell Press旗下期刊Molecular Cell上在线发表题为“Arginine monomethylation by PRMT7 controls MAVS-mediated antiviral innate immunity”的研究论文，该研究揭示了蛋白质精氨酸甲基转移酶家族中的PRMT7能够通过对线粒体抗病毒蛋白MAVS的精氨酸单甲基化修饰来负调控抗病毒先天免疫反应，并阐明了PRMT7被严格控制以精准调控先天免疫反应的分子机制。
Cell Press细胞出版社微信公众号邀请作者团队对该论文进行了解读，旨在与广大科研人员深入分享该研究成果以及一些未来的展望，点击“阅读原文”或识别下图二维码阅读英文原文。
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▌论文标题：
Arginine monomethylation by PRMT7 controls MAVS-mediated antiviral innate immunity
▌论文网址：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)00451-2
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.06.004
机体的免疫系统主要分为先天免疫系统和适应性免疫系统。先天免疫又被称为天然免疫或固有免疫，它不仅是一个在进化上非常保守的机体防御系统，而且是机体抵御病原微生物入侵的第一道防线。先天免疫反应的精准、有效调控对于机体抵抗病原微生物的感染至关重要。先天免疫反应如果被过度激活，会导致自身炎症反应和自身免疫病的发生，这将会对宿主造成严重的损害。然而，迄今为止，我们对机体先天免疫系统如何受到精准调控以及相应的分子机制仍知之甚少，例如：机体如何区分感染和非感染状态？机体如何及时、准确启动或关闭抗感染先天免疫反应？等相关问题。近期，中国科学院水生生物研究所肖武汉团队揭示了蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT7精准调控抗病毒先天免疫反应的分子机制。
机体的先天免疫系统是由一系列模式识别受体（PRRs）在识别病原体相关模式分子（PAMPs）后激活。例如：当机体受到RNA病毒刺激后，胞质RNA受体RLRs家族（包括RIG-I和MDA-5）能够识别病毒核酸，并与主要位于线粒体外膜的线粒体抗病毒蛋白MAVS相互作用并募集下游信号分子，从而起始机体的一系列抗病毒先天免疫反应来抵抗病原体入侵。MAVS之前被报道存在多种翻译后修饰，例如泛素化、磷酸化、糖基化修饰等。这些修饰均会对MAVS的抗病毒功能有十分重要的影响。中国科学院水生生物研究所肖武汉团队发现：MAVS的第52位精氨酸残基（R52）能够发生精氨酸单甲基化修饰，该修饰会减弱MAVS与RIG-I的结合以及抑制MAVS在病毒刺激后多聚化的形成；并且在RNA病毒刺激后，该位点的精氨酸单甲基化修饰水平会有显著下调，这表明该修饰可能与病毒刺激具有生理相关性。通过进一步的实验发现：MAVS的R52位单甲基化修饰是由精氨酸甲基转移酶PRMT7所介导，PRMT7是抗病毒天然免疫中的一个关键负调控因子。在没有病毒感染的情况下，能够阻止RLR通路的激活，而RNA病毒感染后，又能够通过及时的失活，有效激活抗病毒免疫反应。其具体过程为：PRMT7在没有病毒感染的情况下，形成多聚体，紧密结合MAVS，并催化MAVS的52位精氨酸残基发生单甲基化修饰。该甲基化修饰抑制了MAVS与RIG-I的结合，以及MAVS多聚体的形成，进而阻止RLR通路的激活。在RNA病毒感染后，首先，PRMT7与MAVS的结合减弱；其次，PRMT7第32位精氨酸残基发生自身甲基化。PRMT7 R32的自身甲基化减弱了其自身的多聚化，从而抑制其功能。此外，MAVS还会通过招募SMURF1催化PRMT7 K48链接的多聚泛素化，导致PRMT7通过蛋白酶途径降解。这些变化导致MAVS和RIG-I结合的增强、MAVS多聚化形成，最终激活抗病毒先天免疫反应。该研究不仅发现了PRMT7通过精氨酸单甲基化修饰对MAVS介导的抗病毒先天免疫反应的负调控作用，而且还阐明了PRMT7精准控制MAVS活性的机制；此外，PRMT7的抑制剂SGC3027能够增强细胞以及小鼠的抗病毒能力，未来或许能够作为一个候选抗病毒分子，来用于病毒性疾病治疗。
中国科学院水生生物研究所博士研究生朱俊佶为该论文的第一作者，肖武汉研究员为通讯作者。
作者专访
Cell Press细胞出版社特别邀请论文通讯作者肖武汉研究员代表研究团队进行了专访，请他为大家进一步详细解读。
CellPress：
先天免疫是机体对抗微生物等感染的第一道防线，但是为何先天免疫反应需要受到严格精准的控制呢？
肖武汉研究员：
如果先天免疫系统在病原微生物入侵后不能及时作出反应则会导致机体受到病原微生物的侵害；而如果先天免疫反应被过度激活，则会导致自身炎症反应和自身免疫病的发生。因此，为了避免先天免疫反应不能及时激活或者过度激活，机体需要一种机制来精准地控制先天免疫反应。
CellPress：
MAVS（线粒体抗病毒信号蛋白）在应对病毒感染中发挥怎样的功能？
肖武汉研究员：
当机体受到双链RNA病毒感染时，病毒核酸能够被胞质RNA受体RIG-I和MDA-5所识别，随后通过其N端保守的CARD结构域与主要位于线粒体外膜的MAVS的CARD结构域结合，促使MAVS形成多聚物并募集下游信号分子，最终导致I型干扰素及促炎因子相关基因的表达。因此，MAVS作为RLR通路的关键接头蛋白，对抗病毒信号的传递发挥着至关重要的作用。
CellPress：
PRMT7（精氨酸甲基转移酶7）是如何通过甲基化修饰来抑制MAVS的激活，进而调节免疫反应的？
肖武汉研究员：
在抗病毒反应过程中，MAVS的N端CARD结构域在其与RIG-I的结合以及自身发生多聚化过程中发挥着至关重要的作用，而PRMT7能够甲基化MAVS的N端CARD结构域中的R52位点，从而抑制其与RIG-I的结合以及自身多聚化的产生，达到负调控抗病毒免疫反应的目的。
CellPress：
PRMT7能够通过对精氨酸甲基化的调控来控制MAVS的激活，您认为本研究能够为理解精氨酸甲基化在先天免疫调节方面的分子机制提供怎样的帮助？
肖武汉研究员：
在该研究中我们发现，在非病毒刺激的条件下，PRMT7介导的MAVS的精氨酸甲基化会抑制MAVS的功能，而在病毒刺激后MAVS的精氨酸甲基化水平会显著下降，这表明精氨酸甲基化水平与病毒刺激具有生理相关性。一方面我们发现这是由于PRMT7的功能在病毒刺激后会从多个方面受到抑制，另一方面也表明精氨酸去甲基化在这个过程中也发挥着十分重要的作用。
CellPress：
请问接下来您和您团队的工作重点在哪里？
肖武汉研究员：
我们将继续在鱼类抗病毒先天免疫的分子机制以及抗病新品种培育方向做出更多的努力，致力于寻找鱼类抗病毒先天免疫相关的分子靶标以及阐明其调控抗病毒先天免疫反应具体的分子机制，为培育鱼类抗病毒新品种奠定遗传基础。
作者简介
朱俊佶
博士
朱俊佶，博士，2016年毕业于华中农业大学水产学院，2021年获中国科学院水生生物研究所博士学位。研究生期间的主要研究方向为鱼类抗病毒先天免疫的分子机制及抗病新品种培育的遗传基础。研究生期间曾连续两年获得博士国家奖学金（2019，2020），以及水生所涢水奖、中科院院长奖等多项荣誉。相关论文以第一作者发表在在Molecular cell, Development, FASEB Journal等杂志上。
肖武汉
博士 研究员
肖武汉，博士，研究员。1989年毕业于武汉大学，1997年获中国科学院水生生物研究所博士学位。1998年至2003年在美国西北大学医学院从事博士后研究，2003年至2005年任美国西北大学医学院研究助理教授，2006年任中国科学院水生生物研究所研究员。目前实验室主要研究方向为鱼类耐低氧与抗病的分子机制、鱼类耐低氧与抗病新品种培育的遗传基础。相关论文发表在Molecular Cell, EMBO Journal, Nature Communications, Nucleic Acids Research, Development, Plos Pathogens, Journal of Biological Chemistry, Molecular and Cellular Biology, Journal of Immunology等杂志上。