方法|Nature Comm:钯催化大位阻N-tosylimines的不对称氢化

引言

第一作者是Jianzhong Chen
通讯作者是Wanbing Zhang(张万斌)
该研究报道了醋酸钯催化大位阻N-对甲基苯磺酰保护亚胺的不对称氢化:
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 简介

空间受阻底物的不对称氢化仍然是不对称催化领域的一个长期挑战。

大位阻的手性胺化合物,广泛应用于生物活性化合物、药物、配体的不对称合成制备中:

亚胺C=N基团上碳原子连接小位阻的取代基,例如甲基、乙基等,已经广泛地应用于不对称氢化制备手性等胺类,并且许多研究都取得了优秀的结果。

然而,亚胺上链接有大位阻取代基团,例如叔丁基等,不对称氢化是一个极大等挑战,目前还没有较好的解决办法。但是,该研究具有重要的意义,可以直接地制备手性大位阻的胺,用于多种多样药物分子、配体和其他官能团化分子的制备。

过去研究表明,随着烷基取代基位阻的增加,手性胺产物的收率和对映选择性下降明显:

1996年,Charette和Giroux描述了钌催化N-tosylines的不对称氢化反应,其产物的产率分别为82%、80%、<5%,对映体过量分别为62%、84%、17%,R取代基分别为甲基、乙基和异丙基(R ' = Ph)。由此可见,随着取代基团位阻增大,反应收率和对映选择性急剧下降。

2006年和2007年,Zhang和Zhou研发团地开发了三氟乙酸钯催化的N-toslines不对称氢化反应。当甲基被乙基取代时(R ' = Ph),对映选择性分别从99%下降到93%和96%下降到88%。

为此,作者致力于寻找一种合适的方法,以解决大位阻亚胺的不对称氢化问题

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设想与探索

以叔丁基苯基取代的N-Ts亚胺1a为底物模型,探索该反应:
首先,以Pd(TFA)2为催化剂,三氟乙酸为溶剂,室温与氢气反应24小时,探索手性配体。结果发现,常用的BINAP给出24%的收率,但是产物为消旋体;随后,尝试SegPhos,仅检测到<5%胺;当使用(R)-DTBM-SegPhos时,获得了>99%的收率,产物胺的ee值达到92.2%
进一步,当尝试(R,R)-QuinoxP配体时,反应在保持收率>99%同时,ee值提高到99.9%
随后,作者为了降低反应成本,仅一步筛选钯金属盐。发现Pd(OAc)2也可以获得相同的优秀结果
并且,当反应在低温、低压、高S/C时,均可以获得优秀的结果
接下来,作者进一步考察溶剂:
研究表明,TFE为该反应的最佳反应溶剂,甲醇也可以获得优秀的对映选择性,但是收率仅为中等;反应在乙醇、THF、甲苯和二氯甲烷中,几乎不发生
这结果表明,该反应,极性溶剂对反应有很大的促进作用
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适用范围

研究获得最佳反应条件后,作者开始将该方法进行底物适用性研究:
由结果可知,亚胺上大位阻取代(叔丁基)时,另外一边苯环上存在富电子、缺电子取代基,对反应影响都不大,均可以获得高收率和优秀对映选择性的胺。苯环上单取代和多取代,反应进行也很好
N上磺酰基,苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、甲磺酰基,都可以。收率均大于95%,对映选择性大于99%
另外,当苯基更换为甲基、异丙基时,双烷基取代的亚胺,反应收率和对映体过量都很优秀
当地物为多官能团存在时,反应对酯基、酰胺、醚等类型官能团,都可以良好兼容。另外,环亚胺、双亚胺底物,也可以给出优秀的反应收率和对映体过量
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应用

作者将该反应进行了部分应用展示:
反应可以在克级规模进行,表明该反应具有良好的实用应用价值
并且,该反应的S/C达到了5000,相对而言,具有工业应用价值
反应后得到的首先大位阻胺,脱去N上保护基后,可以高效地转化为手性配体,或者制备一些手性分子机器等等
还可以通过该反应,制备一些难以获得等手性环内酰胺化合物
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应用

作者对于反应的机理过程,也进行了相应的研究:

评述

通过作者的努力,实现了醋酸钯催化大位阻亚胺的高效不对称氢化,反应可以在高达5000的S/C条件下进行,并且可以进行克级制备,充分表明该反应具有潜在的应用价值
并且,该反应具有非常广泛的底物适用范围,对于一些官能团也具有良好的兼容性,可以应用与复杂化合物的制备中
化解 chem,一起全合成
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