编辑 | 杨杨
全球首款DNA新冠疫苗将于八月起投入使用。
据外媒报道，印度国家免疫咨询组主席称，这款疫苗由Zydus cadila研发公司开发、适用于12岁以上人群。这也是全球首款大规模接种的DNA疫苗，此前在所有疾病领域内都没有投入使用DNA疫苗。
如果能达到全球群体免疫，新冠疫苗将是历史上销量排名第一的药物，这个巨大的药物市场的天花板仍在上升。
北京艾棣维欣生物技术股份有限公司（以下简称“艾棣维欣”）是国内的一家DNA疫苗研发公司。作为国家新冠疫苗先锋队的成员，艾棣维欣是最早投入新冠疫苗研发的企业之一，承担了国内五条技术路线（灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗，核酸疫苗）中，核酸疫苗路线下DNA疫苗的研发。
然而，国内的疫苗接种工作已经如火如荼进行了半年，相比于已经耳熟能详的国药、科兴、康希诺，艾棣维欣的名字还很陌生。
因为艾棣维欣的疫苗还没上市。艾棣维欣与美国疫苗研发企业Inovio合作开发的DNA新冠疫苗pGX9501 （在美报批名称INO-4801）于6月8日在拉丁美洲等地开始三期临床试验，计划于年内完成上市申请。
但艾棣维欣自己已经走在上市路上了。艾棣维欣早在2021年在4月26日就向港交所主板递交招股书，不过迄今没有新进展。经纬创投、达晨投资是其前十大股东。艾棣维欣已取得疫苗生产许可证，厂房准备就绪，预计2021年产能达1亿剂。除正在进行三期临床试验的新冠疫苗外，艾棣维欣还有四条疫苗管线，都尚无商业化。
与疫情的进展同步，“新冠概念股”也是二级市场最受瞩目的一个概念。康希诺在去年8月份以“新冠疫苗第一股”的身份回归科创板，成为首家“A+H”的疫苗公司，而且是科创板上卖得第二贵的公司，这得益于其港股股价在疫情期间的水涨船高。
随着大规模接种的推进，疫苗股开始进入业绩兑现期。根据康希诺一季度年报，公司2021年一季度实现营业总收入4.7亿，同比增长11483.2%。于2021年4月获辉瑞许可，宣布将于港澳两地开展接种计划的复星医药，仅当月累计涨幅就接近90%。其他疫苗股如智飞生物、康泰生物、沃森生物等，自2020年以来，股价平均涨幅翻倍。
在已有多种疫苗可供选择的情况下，为什么还要研发新疫苗？新品类疫苗的出现能多大程度缓解目前疫苗产能不足的情况？艾棣维欣选择在进行临床试验的同时进行IPO是出于哪些考虑？「甲子光年」通过拆解招股书及与业内相关人士的对话，获得以下结论：
- 新冠疫苗研发竞赛仍在进行。迭代疫苗、疫苗加强针、针对特殊人群的疫苗需求仍存在；
- 艾棣维欣的机会：全球产能不足及DNA疫苗的特殊性；
- DNA疫苗的劣势：尚无大规模人群接种先例。注射方式受限，需要专用注射器，或提高疫苗成本；
- 艾棣维欣的新冠疫苗何时能开始大规模量产，其他四条管线的研发进度如何推进？均取决于新冠疫苗三期临床试验进度及结果；
1.为什么还需要新疫苗？
即使全球的接种速率已经在以每天逾千万次的规模增长，科学家的速度还是不敢慢下来。据WHO数据统计，全球在研的新冠疫苗仍有超过两百种之多。根据国家卫健委6月7日数据，国内也仍有21种新冠疫苗正在进行临床试验。
新冠疫苗的市场需求还远远未被满足，全球每人可能都需要接种两到三针剂的疫苗，而目前全球大多数国家内，接种率还不到10%，新冠疫苗仍然还有很大的市场空间。据可靠消息称，艾棣维欣的DNA疫苗预计在今年之内完成三期临床试验。艾棣维欣对新冠疫苗的研发也还在继续全力向前推进。艾棣维欣生物制药战略总监刘晓雁博士向「甲子光年」解释说，这主要是由于三个原因：第一，目前国内疫苗的保护作用是“预防发病”，即减轻疾病的严重程度和避免死亡，而疫苗能达到的最理想状态是“预防感染”，即可以保护接种者不感染。艾棣维欣所研发的DNA疫苗属于核酸疫苗，由于核酸疫苗能够诱发人体体内T细胞的免疫反应，可以做到阻断感染。为达到最优免疫效果，对于核酸疫苗的研发还会继续。第二，疫苗的保护效力将持续多久、面对已变异的毒株有多大效能，尚无定论。人类对于新冠的认知在进化、疫苗在进化、病毒自己也在进化，即使已经接种了新冠疫苗，之后也可能需要继续接种不同技术路线下的加强针。对于加强针的研发仍在早期阶段，国药、康希诺、科兴等疫苗研发公司正在开启加强针临床试验，艾棣维欣关于加强针的具体计划尚未披露。第三，目前已经大批量上市的疫苗，大部分都是针对18岁至60岁、无特殊疾病的人群，对于儿童、老人、孕妇等特殊人群的疫苗仍在研发阶段。艾棣维欣也正在主线支线并行，对新冠病毒进行全方位的“围追堵截”。除了正在南美洲等地区进行的三期临床试验，对于加强针的研究以及对变异毒株的疫苗研发也已经在进行。
2.双面DNA疫苗：有利必有弊
DNA疫苗首登历史舞台的时间，或许就在近日。印度疫苗研发商Zydus Cadila已于6月中旬向当地政府提出DNA疫苗ZyCov-D的上市申请。同时其也在正在积极扩大产能，预期今年产量可达3000万剂。
此外，日本疫苗研发商AnGes的DNA疫苗已于2021年3月进入三期临床试验，韩国疫苗研发商Genexine与印尼制药公司Kalbe Farma合作研发的DNA疫苗GX-19N正在进行二期临床试验。目前尚无用于人体的DNA疫苗被批准上市，但是DNA疫苗在动物疫苗领域已经有多年的使用历史，有多种动物用DNA疫苗获批。相较于传统疫苗研发技术，DNA疫苗有很明显的优势：无感染风险、生产方式简单、生产成本低、室温下能稳定保存。根据Inovio此前的研发成果，DNA疫苗在标准冷藏温度下可以保存长达五年时间。另外，核酸疫苗的CMC（chemical, manufacturing and control）可以利用前期所有工艺的积累，形成平台化技术。相比于重组蛋白疫苗、灭活疫苗需要针对每一种病变都重新进行整体细胞系的构建，核酸疫苗只需要对于变异序列进行调整，不需要再重复做构建表达的相关工作。但DNA疫苗也有挑战，DNA疫苗可能导致致癌基因激活、染色体不稳定，且对递送系统要求较高。根据公开资料显示，相比于传统肌肉注射，采用DNA疫苗专用设备接种疫苗，疫苗效果可高出至少600倍。艾棣维欣的合作伙伴Inovio拥有DNA疫苗专用注射器CELLECTRA的专利权，此前，美国国防部（DOD）曾为大批量生产该注射器，向Inovio拨款7000万美金。然而，专用设备会导致成本相应提升，艾棣维欣暂未披露有关注射器专利、生产的相关细节。此前，江苏省采购疫苗，科兴的中标价格为200元/支。BioNTech的mRNA疫苗每剂约19美元（约125元）。
3.艾棣维欣的市场在哪？
新冠疫苗的产能不足是全球性问题。根据美国杜克大学此前发布的“新冠肺炎疫苗市场投放与规模测算表”，以每人平均接种2剂能达成初免、世界70%人口接种疫苗才算达到群体免疫门槛来计算，全球大约需要110剂新冠疫苗。海外的疫苗生产大厂，Moderna 2021年的年计划产能预定计划为6亿剂、BioNTech和辉瑞公司设定的计划产能为20亿剂、阿斯利康截至5月已签订合同量约14.5亿剂、强生截至5月已签订合同量达11亿剂。根据目前国内灭活疫苗的生产计划，基本可以满足国内初免的接种需求。在今年的博鳌论坛上，国务院联防联控机制科研攻关组疫苗研发工作组组长郑忠伟提出，中国的疫苗产能2021年达到50亿，疫苗的产量突破30亿。对于艾棣维欣未来的产能规划，刘晓雁博士告诉「甲子光年」，“未来，艾棣维欣的疫苗除了作为初免疫苗接种以外，还要满足作为加强针进行接种的需求、变异株进行免疫的需求，以及出口到疫苗短缺的海外市场。”“产品研发的最终的目的还是使它快速推向市场，能够尽快去防控疫情，同时实现商业价值。”刘晓雁博士对「甲子光年」说，重新建厂周期会比较长，所以他们选择通过并购来整合了现有的资源。艾棣维欣在疫苗研发的初期阶段已经在进行大规模生产的准备。根据招股书，艾棣维欣2020年9月30日收购苏州斯澳生物科技并对其生产线进行相应改造，预计2021年产能达1亿剂。艾棣维欣对斯澳原厂的一期改造已经完成，并且拿到了疫苗生产许可证。目前，该厂房正在试生产阶段，并且同时已经在进行第二期生产线的扩建。艾棣维欣在产能方面已是“万事俱备”，但大规模生产时间仍要等待三期临床试验的进度与结果。
4.新冠影响的不止新冠疫苗
除了新冠疫苗，艾棣维欣目前的在研管线还有五条，已进入临床试验阶段的仅有RSV预防疫苗，其余都在研发阶段。公司在2019、2020年内，收入分别仅有8000元、30.8万元。已有成果、正在推进中的疫苗管线，自2020年起由于研发资源大幅向新冠疫苗倾斜、全球临床试验被迫停摆，进度均有所放缓，但这种情况正在好转。新冠对其他疫苗的直接影响正在逐渐消退，包括临床试验完全无法开展，临床资源被占用等等。这在行业内是个普遍现象。具体各个管线未来的研发进度，也取决于新冠疫苗三期临床的成果及进度。刘晓雁博士告诉「甲子光年」，“我们对新冠疫苗的投入近期还是会占比很高，因为临床试验的研发费用非常高，以目前正在启动的新冠三期临床试验为例，全球多中心临床试验的费用需要上亿美金。”在他们的计划中，每个疫苗的临床试验能同步地进行但是有所侧重。新冠的研发结束之后，公司研发费用的投入重点将转向下一个疫苗的临床。除新冠疫苗外，艾棣维欣的管线中进展最快、也将是下一个研发重点的是RSV预防疫苗。根据WHO报告，每年世界范围内约20万5岁以下的儿童因感染RSV病毒（呼吸道合胞病毒）而死亡，且至今为止没有药物可治。由于人体自身无法产生持续的保护性免疫力应对RSV感染，人的一生可反复感染RSV。对于免疫系统欠佳、年龄在65岁及以上和患有慢性肺部疾病的人群，感染RSV后致死率高达40%。RSV预防疫苗的市场规模在数十亿美元级别，是全球制药企业研发争夺的焦点。RSV疫苗的难点在于VED反应（Vaccine enhanced disease, 即疫苗引起的肺部损伤），艾棣维欣试图利用技术手段解决这一难题，该疫苗已在澳洲进入二期临床试验。乙肝疫苗是艾棣维欣的另一个重点。迄今尚无有效的治疗性乙肝疫苗上市。据WHO估算，全球目前有超过 20 亿人口受到过感染，肝硬化和肝细胞癌每年导致约六十万人死亡。公开资料显示，艾棣维欣的乙肝治疗型疫苗在前期开展了一个720个病人参加的研究者发起的临床试验，治疗组呈现了15.4%的表面抗原转阴率，即临床治愈比例。这是目前全球该领域药物疗法出现的最好结果。
5.新冠疫情推动下的IPO
新冠疫情对疫苗行业的正面影响，是艾棣维欣选择在这个时点进行IPO的重要原因。“这次新冠之后，中国的疫苗力量登上世界舞台，国内的产品出口到几十个、上百个国家，在国际上获得多方认可。”刘晓雁说。首先，这次疫情让大家对疫苗有了新的认知，接受度提升了；其次大家深刻意识到了产能不足的问题，全球产能会有大幅扩建，可以解决一些疫苗行业的传统问题；最后，这次疫苗研发在新技术应用和研究方面的积累，会进一步推动未来核酸疫苗成为主流，这也为艾棣维欣这样的创新疫苗企业提供了更为广阔的发展空间。实际上直到今天，二级市场对新冠概念股的“理性回归”进度仍然缓慢。过去一年多时间里，与疫苗相关的消息都会引发市场的剧烈波动。2020年11月10日，因辉瑞宣布疫苗效力超90%，欧美市场当日平均涨幅超5%，全球股市上演了一场集体狂欢。根据招股书内所披露的协议，如果Inovio并未在合作协议签订一年内在美国开始三期临床试验，艾棣维欣将选择大中华以外的地区进行三期临床试验，并自行承担成本费用。但2021年6月8日，艾棣维欣与Inovio宣布扩大了协议范围，将共同开展正在进行的全球三期临床，并共担研发费用。截至2021年2月底，艾棣维欣未经审计核准的现金及等价物共2亿1800万人民币。根据艾棣维欣的财务预测，如果2021年现金消耗率为2020年平均现金消耗率的1.3倍， 目前公司的现金流至少可以支撑22个月的正常经营活动。对于艾棣维欣来说，问题仍然在于三期临床试验有效结果出现的时间。三期临床试验的进展快慢难以精准控制，受试者人数、受试者入组速度、受试者中感染病例的获取速度等都会影响最终试验结果的呈现，此前亦不乏有包括美国强生、英国牛津在内的疫苗研发机构，出现因接种产生明显副作用而被叫停的情况。pGX9501的三期临床试验刚刚开始，无人敢断言试验何时会成功、产品是否会如期上市。艾棣维欣希望通过IPO，能够补充研发生产所需要的资金，加速疫苗技术开发、产品推进以及大规模生产设施的建设，并且借机扩大在疫苗领域积累的优势。
END.
