【肾世图卷】具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病 / 四六文摘

结伴江湖行.....

💊 单克隆丙种球蛋白病是指在血清/尿液中以完整形式或作为B细胞、浆细胞或淋巴浆细胞的扩增克隆产生的片段存在的单克隆免疫球蛋白

◾ 浆细胞分泌一系列单克隆蛋白、完整免疫球蛋白(免疫球蛋白G[IgG]>IgA>IgM>IgD>IgE)和游离轻链

◾ B细胞和淋巴浆细胞通常产生IgM>IgG

💊 目前对单克隆丙种球蛋白病进行分类的血液学标准是根据克隆肿块和终末器官损伤的存在

◾ 符合肿瘤负荷标准但没有终末器官损害证据的患者被诊断为郁积型多发性骨髓瘤

◾ 既不符合克隆负荷标准又没有终末器官损伤的患者被诊断为意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)

💊 尽管诊断分类和治疗建议对大多数患者都是有效的，但也有上述标准未涵盖的情况。肿瘤负荷和器官(肾脏)损伤之间可能存在差异，诊断标准的差距阻碍了对此类患者的治疗建议

💊 在过去的二十年里，无论肿瘤负荷如何，肾毒性单克隆免疫球蛋白都可以诱发肾脏疾病，包括各种肾小球、肾小管间质和血管病变👇，这一点已经非常明确

💊 Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) 填补了诊断空白👇

◾ 任何不符合当前立即治疗标准的B细胞或浆细胞克隆性疾病

◾ 产生直接或间接导致肾脏疾病或损伤的肾毒性单克隆免疫球蛋白

流行病学和临床重要性

💊 发病率和流行率尚不清楚

💊 大多数年龄>50岁

💊 先前观察的MGUS病例中估计10%为MGRS

💊 40%至45%的接受肾活检的单克隆丙种球蛋白病患者存在MGRS相关疾病

💊 在50岁以上和70岁以上人群中的患病率分别为0.32%和0.53%

💊 MGRS患者的肾功能下降，50%发展为终末期肾病(ESRD)。与没有MGRS的患者相比，患有MGRS的肾脏存活率更差

💊 在肾移植前达到不完全血液学缓解的MGRS患者中，易发生肾移植后的复发👇，这使得完全血液学缓解成为考虑肾移植时MGRS的先决条件

👆图示根据移植时的血液学状态，肾移植后移植物中AL淀粉样变性复发比例。CR：血液学治疗反应完全；NR：无反应；PR：部分反应；VGPR：非常好的部分反应

与MGRS相关的肾脏病变

👇表示B细胞克隆性疾病的肾脏病理谱

💊 MGRS的一种分类方法是基于单克隆沉积的位点

👇表示根据肾结构中单克隆蛋白的存在和沉积部位对MGRS的分类

👇图示有肾脏沉积的各种MGRS病变的定位

💊另一种分类方法依赖于组织学和超微结构的发现👇

① 有序沉积

进一步分化为原纤维(例如，免疫球蛋白轻链相关淀粉样变性 [AL 淀粉样变性])、微管(例如，免疫触须样肾小球肾炎或冷球蛋白肾小球肾炎)和晶体或包涵体(例如，轻链近端肾小管病，晶体储存组织细胞增生症或晶体球蛋白诱导的肾病)

② 无序沉积

MIDD和增殖性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积(PGNMID)

③ 无免疫沉积

伴有单克隆丙种球蛋白病的C3肾小球病和伴有单克隆丙种球蛋白病的血栓性微血管病

💊 两种分类都是相关的：虽然前者在临床上相关，因其有助于阐明MGRS的发病机制和临床特征，但后者从诊断的角度来看是相关的。这两种方案通常在临床实践中一起使用，以获得更好的临床病理学相关性

单克隆免疫球蛋白引起肾脏毒性的机制

💊 单克隆蛋白的独特理化特性，以及宿主因素，如组织pH、与局部环境的相互作用和组织结合，都有助于MGRS的发病机制

💊 单克隆免疫球蛋白通过各种机制导致肾脏损害，这些机制可以通过高或低肿瘤负荷的存在来区分

① 高肿瘤负荷

◾ 高肿瘤负荷引起的肾脏损伤以轻链管型肾病为代表，其特征是单克隆轻链通过其可变结构域与Tamm-Horsfall蛋白结合形成管型

◾ 需要高水平的血清游离轻链(通常>150mg/dL) ,常只发生在多发性骨髓瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病患者中

◾ 这解释了为什么轻链管型肾病不被认为是MGRS相关的肾脏病变

② 低水平的单克隆丙种球蛋白 (👇图)

◾ 与MGRS相关

◾ MGRS肾损伤的机制分为两大类：直接和间接

👇图示常见MGRS的发病机制

◾ 免疫球蛋白轻链相关淀粉样变性(AL淀粉样变性)：错误折叠的单克隆免疫球蛋白轻链(LC)沉积

◾ 轻链近端肾小管病(LCPT)：单克隆免疫球蛋白轻链的可变域(VL)中的特殊突变(疏水残基) ➡ 对蛋白水解过程具有抗性 ➡ 在近端肾小管(PT)的内溶酶体回收游离 LC ➡ 细胞内晶体的形成 ➡ 轻链晶体或内含物破坏溶酶体功能， ➡ 导致细胞损伤，损害重吸收功能 ➡ 导致轻链近端肾小管病变

◾ 血栓性微血管病：免疫球蛋白可通过经典途径或旁路途径激活补体，或作为自身抗体对抗H因子或旁路途径的其他调节剂，导致内皮细胞损伤

◾ C3肾小球病：单克隆免疫球蛋白通过旁路途径(CAP)激活补体， C3 沉积并导致肾小球炎症和毛细血管内增殖

◾ 晶体球蛋白诱导的肾病中，单克隆免疫球蛋白在小动脉、毛细血管和肾小球中结晶或沉淀

◾ 单克隆免疫球蛋白沉积导致的增殖性肾小球肾炎 (PGNMID)：单克隆免疫球蛋白在肾小球中沉积 ➡ 补体激活 ➡ 导致肾小球炎症和增殖

◾ 单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)：单克隆免疫球蛋白LC显示出不寻常的可变域特征，例如疏水残基、正电荷或异常糖基化 ➡ LC沉积在血管、肾小球、和管状基底膜 ➡ 转化生长因子β(TGF-β) 激活 ➡ 诱导基质积累和系膜细胞的表型变化。当重链第一个恒定域的缺失使重链无法结合轻链以形成完整的免疫球蛋白时，浆细胞分泌游离重链，因此在MIDD中会产生单克隆游离重链

临床表现

💊 MGRS的临床表现多种多样，有蛋白尿、血尿、肾功能不全、高血压和低补体血症的多种组合👇

💊 其中高尿蛋白(>1.5g/天)、异常的血清游离轻链比例和镜下血尿与MGRS病变相关性大👇

👇表示MGRS的肾外累及器官

👇图示常见MGRS病变的肾脏和肾外表现以及病理和血液学特征

MGRS的诊断

💊 诊断MGRS对血液学家、肾病学家和肾脏病理学家来说仍然具有挑战性。通常，患者的诊断被延迟，导致在开始克隆定向治疗之前肾功能就已显著恶化。这强调了保持临床怀疑MGRS的低阈值的重要性

💊 MGRS的诊断有4个要素👇

① 肾活检用于识别肾损伤的模式和证明单克隆蛋白的存在

② 如果存在，识别血清和/或尿液中相应的单克隆蛋白

③ 证明分泌单克隆蛋白的细胞的潜在克隆群

④ 肾外表现的特征

肾活检

💊 肾活检对MGRS患者来说是一种相对安全的操作，与没有MGRS的患者相比，其发生出血并发症的风险(4.1%)相似

💊 在某些淀粉样变性病例中，可能可以避免肾活检，因为从侵入性较小的部位(腹部脂肪垫、牙龈或直肠)进行活检可证明淀粉样蛋白沉积

💊 活检标本必须进行光镜和免疫荧光处理，使用轻链、重链和完整免疫球蛋白分子的抗体。在与完整的单克隆免疫球蛋白或截短的重链沉积相关的病例中，IgG亚类免疫荧光是必不可少的

💊 其他辅助检查也至关重要，如链霉蛋白酶消化、EM、免疫金标记和激光显微切割和液相色谱和质谱

👇图示对疑似MGRS的患者肾活检评估

👇表示常见MGRS主要病理结果总结

👇图示常见MGRS肾活检结果

副蛋白的鉴定

💊 副蛋白通过血清和尿液电泳鉴定

👇表示单克隆游离轻链检测方法的比较

克隆鉴定

👇图示MGRS中克隆鉴定的诊断检查

FCM，流式细胞术；FDG-avid LN，氟脱氧葡萄糖亲和淋巴结；FISH，荧光原位杂交；LDH，乳酸脱氢酶；WBCT，全身计算机断层扫描

肾外表现

💊 从治疗和预后的角度来看，识别继发于MG的肾外受累是至关重要的

◾ AL淀粉样变性的心脏受累被认为是一种高危特征，预后不良，需要紧急启动化疗以减少淀粉样蛋白游离轻链的负担

◾ 自体干细胞移植(ASCT)可能适用于Mayo I/II期心脏淀粉样变性患者，但由于移植相关死亡率极高，因此不适用于III期患者

👇表示评估MGRS相关方法的建议总结

治疗

💊 MGRS独特的病理生理特征需要一种不同于自身免疫介导的肾脏疾病和血液系统癌症的管理策略

💊 MGRS的治疗针对潜在的B细胞或浆细胞克隆

◾ 浆细胞克隆：基于Bortezomib的疗法

◾ 表达CD20的B细胞克隆：基于Rituximab的疗法

💊 使用新型化疗组合的克隆定向治疗可提高肾脏存活率

💊 治疗目标也需要针对MGRS进行调整

◾ 因为大多数受影响的患者没有危及生命，除非涉及肾外器官。因此，MGRS管理的主要目标是保护肾功能

◾ 对于已经患有晚期CKD的患者，治疗目标应该转向降低肾移植后MGRS复发的风险

◾ 对于不适合移植的患者，仅当存在肾外受累或符合恶性过程的诊断标准时才应进行治疗

💊 治疗原则

◾ 基线肾小球滤过率是预测肾脏结局的预后指标，如PGNMID、MIDD和淀粉样变性所示。因此，建议在不可逆的肾损害发生之前立即开始治疗

◾ 在存在慢性肾病(CKD)1-3期的情况下，应尽早开始化疗，以减少单克隆免疫球蛋白的产生并实现血液学反应。可以通过自体干细胞移植巩固反应，以实现更深入和持续的血液学和肾脏缓解

◾ 对于CKD4期或ESRD的患者，仅当他们计划进行肾移植或同时存在肾外受累(尤其是心脏、肝脏或肺部)时，才需要进行化疗。在肾移植之前实现完全的血液学反应是必要的，以避免同种异体肾移植中MGRS 复发和随后的移植失败的风险。在进行肾移植之前，可以在这种情况下使用自体干细胞移植。对于肾外受累的患者，治疗可能会改善肾外器官的功能

◾ 在肾功能衰竭的情况下，某些药物需要适当减少剂量

👇表示MGRS治疗共识