$信立泰(SZ002294)$ 从JK07一期临床试验的剂量爬坡设计中，可以看出药物剂量设计还是很谨...
$信立泰(SZ002294)$ 从JK07一期临床试验的剂量爬坡设计中，可以看出药物剂量设计还是很谨小慎微的。五个剂量组分别是0.03mg/kg，0.09mg/kg，0.27mg/kg，0.54mg/kg，1.08mg/kg（根据公司公告，今年只完成前两个剂量组）。这个剂量设计是瞄着Cimaglermin来的，Cimaglermin当时一期临床设计了七个剂量组，分别是0.007mg/kg，0.021mg/kg，0.063mg/kg，0.189mg/kg，0.378mg/kg，0.75mg/kg，1.5mg/kg，前三个被定义为低剂量组，后四个被定义为高剂量组。这些剂量是质量浓度，即每公斤体重含有多少毫克的药物，因为各个药物分子量不同，换算成摩尔浓度对比更直观一些，摩尔浓度可以简单理解为每公斤体重含有药物分子的数量。JK07的分子量在160KD左右，Cimaglermin是全长NRG-1分子，不是只有表皮生长因子（EGF）的活性片段，所以它的分子量比纽卡定大很多，半衰期好很多，依从性好很多，它的分子量是44KD左右，纽卡定只包含EGF活性片段，所以分子量只有6~7KD。这三个分子都换算成摩尔浓度列于下表：
可以看到红色列展示的是摩尔浓度，也就是药物分子数浓度，纽卡定最高剂量所含药物分子数大约相当于JK07和Cimaglermin最低剂量。而Cimaglermin最高剂量换算成分子数浓度则是JK07最高剂量的5倍！恰恰是Cimaglermin最高剂量出了一例肝毒性受试者，所以一期完成后，一直没有进行二期试验。根据它的一期临床试验结果，它的前三个低剂量组不良反应最多是头痛（占比42%），后四个高剂量组不良反应主要是恶心（占比40%），头痛、乏力和腹泻（这三项占比均为27%）。从药物用量上来说，JK07这五个剂量组基本瞄着Cimaglermin前五个剂量，不包含最高的两个剂量，所以判断JK07整体不良反应会少于Cimaglermin。
这是从药物剂量上来大致判断，另外还要考虑JK07的分子设计优势，NRG-1引起的胃肠不良反应主要是由于HER2/HER3二聚体刺激到胃肠交感神经，而JK07抗体部分对HER3受体有阻断作用，会进一步降低对胃肠的毒性。上面用的摩尔浓度单位是nmol/kg，即每公斤含有的分子数，而考察HER2/HER3二聚体被激活数量的临床前体外细胞实验用的摩尔浓度单位是nmol/L（简写为nM），也就是每升含有的分子数。一升水就是一公斤水，人体80%净重是水，剩下20%主要包含蛋白质、核酸（DNA和RNA）、碳水化合物、脂质和脂肪，人体密度略微大于水一点点，人的1公斤体重所占体积稍稍小于1升，所以这里简化处理，每公斤的分子数约等于每升的分子数。这样我们可以通过临床前的体外细胞实验结果，来大体判断比较纽卡定、Cimaglermin和JK07的临床剂量所诱导激活的HER2/HER3二聚体的量，以此作为依据来判断比较它们的毒性。
上图可以看出，单纯抗HER3单抗（最下面那条曲线）几乎不诱导激活HER2/HER3二聚体，它的阻断作用还是很强的。JK07那条曲线（中间曲线）上的五个红色点对应五个临床剂量诱导激活的HER2/HER3二聚体的量（药物浓度超过0.4nM之后，被诱导激活的HER2/HER3数量就不再变化了），NRG-1那条曲线（最上面曲线）上七个蓝色点可以看成对应Cimaglermin的七个剂量诱导激活的HER2/HER3二聚体的量，五个黄色点可以看成对应纽卡定剂量诱导激活HER2/HER3二聚体的量。可以看到在低剂量时，JK07前两个剂量比Cimaglermin前两个剂量激活HER2/HER3二聚体的量稍微多一点，但是随着药物浓度增加，高剂量的JK07激活HER2/HER3二聚体的量明显应该小于Cimaglermin了，原因应该归于越来越多的JK07单抗部分结合HER3，从而阻断HER2和HER3结合形成二聚体，所以推断高剂量组JK07产生的胃肠毒性是明显小于Cimaglermin的。
体内临床前试验，实验对象是猴子，一次给药JK07的剂量高达10、30、60mg/kg，连续给药剂量也高达3、10、30mg/kg，远远高于一期最高剂量（1.08mg/kg），结果是未发现严重的肠胃毒性反应，真是拿猴子当实验品啊！
现在可以对JK07的NRG-1部分做个推断：JK07五个剂量相对Cimaglermin七个剂量组少了两个最高剂量，不良反应预计会减少，安全性提高了。而根据临床前体外细胞实验结果，JK07除前两个最低剂量诱导激活的HER2/HER3二聚体比Cimaglermin最低的两个剂量稍微多一点以外，更高剂量诱导激活的HER2/HER3二聚体要远小于Cimaglermin所诱导激活的量，这就又多了一层安全性保护。
分析到这里，另一个问题该考虑了，那就是JK07的抗体部分会带来怎样的毒副作用？因为Cimaglermin和纽卡定都没有抗体部分，所以不具备参考意义。那我们就需要考察纯抗HER3单抗部分，这个单抗实际上是靶向HER3受体的抗癌药物，最早的两款靶向HER3的单抗分别是第一三共的patritumab和MERRIMACK制药公司的seribantumab，这两个药都在二期失败了，原因是未达到无进展生存期（PFS）的主要终点，属于有效性问题，并不是安全性问题。patritumab的临床剂量是18mg/kg，seribantumab的临床试验剂量是20mg/kg和40mg/kg，这里不用再换算成摩尔浓度了，因为单抗基本上就是免疫球蛋白，分子量差不多，只是在可变区有变化，直接对比质量浓度就行了。虽然patritumab失败了，但是第一三共没有放弃，又拿它偶联药物，做了一款ADC，现在在二期试验，据说效果不错，适应症为EGFR突变的非小细胞肺癌。那么这款ADC的药物剂量是多少呢？目前这款ADC在二期临床试验中，剂量为3.2mg/kg，4.8mg/kg，6.4mg/kg。这几个药物的临床剂量比JK07都大，JK07最大是1.08mg/kg，再加上JK07重链部分做了基因突变减弱了ADCC效应，因此单抗部分的毒副作用也是可以谨慎乐观看待的。
综上，通过分析，JK07整体的安全性是可以谨慎乐观看待的，当然这些分子设计、临床前实验、以及和其他相似药物临床安全性试验对比，都代替不了本身的临床试验，连同一个药物在不同地方上市都要做桥接实验，何况不同药物呢？真正的安全性数据还是需要等到一期数据揭盲，中美临床科学家们对待这款药物很谨慎，病人筛选很严格，不希望为了进度而让安全性受到其他因素干扰，因此耐心等待吧，希望到时会得到非常理想的JK07一期临床安全性数据！最终受益的会是心衰患者！