2021年全球制药50强企业及其畅销药物
近日，美国《制药经理人》(《Pharmaceutical Executive》)杂志公布了其评选出的2021年全球制药公司50强。该榜单依据各个制药企业2020年度的处方药在全球的销售收入进行排名，更直观体现各个企业制药业务的硬实力。在本文所涉及的不同年度的排名或销售额中，2021年代表的是2020年度，2020年代表的是2019年度，以此类推。
《制药经理人》已连续22次推出Top50榜单。2020年TOP10名单没有变化，排位有些变化，罗氏以474.92亿美元销售额再次夺得冠军，销售额虽然同比下降了1.6%，但还是保住了首位。诺华则紧随其后，销售额增长了2.4%。艾伯维和辉瑞的排位发生了对调，自2020年5月8日，艾伯维以630亿美元完成对艾尔建的收购后，艾伯维全年销售额增长37%，达到443.41亿美元，从第8位升到第3位；辉瑞则因为剥离了专利到期品牌和仿制药业务子公司普强后，从第3位下滑到第 8位。强生和默克的排位也发生了对调，强生销售额增长了7.7%，上升至第4位，默克销售额增长了1.3%，增幅低于强生和施贵宝，下降2位至第6位，其它排位没有变。榜单前六名的销售额均超过400亿美元，与去年持平。从研发费用投入的绝对值来看，瑞士罗氏公司的研发费用名列第一，为113.01亿美元，相比2020年的102.93亿美元增加了9.8%，其连续两年研发投入超过100亿美元，113.01亿美元也超了了2011年默克的110亿美元成为新的“高峰”。强生排第2，为95.63亿美元，相比2020年的88.34亿美元增加了8.3%。施贵宝排第3，为92.37亿美元，相比2020年的93.81亿美元下降了1.5%。美国默克排第4，为92.31亿美元，相比2020年的87.30亿美元增加了5.7%。这4家企业的研发费用都超过了90亿美元，辉瑞和诺华两家的研发费用超过了80亿美元。Top10 榜单只有施贵宝、赛诺菲和武田的研发费用投入同比下降。研发费用投入的统计一般都是公司的全部业务的研发费用合计，不区分处方药、OTC和消费保健品、医疗器械等的研发费用。部分公司的研发费用投入相比2020年的费用有大幅变动，估计与其财务核算和账务处理有关。
50强中有37个公司销售额取得了增长（2个新进公司应该有增长才进入榜单），增幅最大的是美国艾伯维，因收购增长了119.9亿美元；12个公司的销售额同比下降，降幅最大的是美国辉瑞，因仿制药业务剥离降低了80.54亿美元,1个公司（雅培）未有变化。50强中有34个公司的研发投入有增长，11个公司研发投入有降低，2个未有研发投入数据，2个新进入公司未有可比数据，1个公司（雅培）未有变化。从每个公司的前三畅销药可以推算出有些公司还是比较专注在某个治疗领域，如罗氏主要产品治疗癌症，吉利德聚焦在病毒感染，诺和诺德专注在糖尿病，礼来重点也在糖尿病，百健重点聚焦在多发性硬化症，澳大利亚CSL重点在人血蛋白，福泰制药专注在囊性纤维化，较多企业如亚力兄、再生元还有百健、福泰制药等在罕见病领域有特长。
全球处方药之王仍然是艾伯维的修美乐，2021年这一产品的销售额是198.32亿美元，比2020年的191.69亿美元增长了3.46%，但仍低于2019年的峰值199.36亿美元。2021年修美乐占到艾伯维全球处方药销售额的44.7%，比 2020年的59.2%降低了14.5个百分点，说明新收购的产品已经逐步替代该重磅产品的部分比重，化解专利到期修美乐销售额急剧下降的风险。在美国市场，尽管修美乐核心专利在2016年已到期，但根据和解协议，艾伯维成功地将生物类似药威胁推迟至了2023年1月。而修美乐于2018年10月16日在欧洲市场失去专利保护，欧盟EMA批准的修美乐生物类似药会逐步影响修美乐在欧洲的销售额。排名第2的是默克的可瑞达（帕博利珠单抗），虽然是全球第2个批准的PD-1/PD-L1药物，但其销售额为143.80亿美元，占默克销售额的34.7%，比2020年的110.84亿美元又增长了29.7%，销售额是全球首个上市的PD-1/PD-L1药物施贵宝Opdivo的两倍多，后者销售额为69.92亿美元，2021年反而下降了2.9%。处方药排名第3的是施贵宝的雷利米得（来那度胺）为121.06亿美元，比2020年的109.70亿美元又增长了10.4%。排名第4的是施贵宝的艾乐妥（阿哌沙班），其销售额为91.68亿美元，销售增长为15.6%，已成为美国口服抗凝剂市场的领导者。单一厂家处方药排名第5的是强生的喜达诺（乌司奴单抗）为77.07亿美元，销售额增长了20.8%。排名第6的是吉利德的必妥维（比克替拉韦+恩曲他滨+丙酚替诺福韦）为72.59亿美元，销售额增长了53.2%，是治疗艾滋病药物的新晋王牌。
2020年5月疫情得到一定控制后，医疗技术（检测、诊断和智能医疗）企业的并购是风生水起，而全球生物药品企业的重磅交易却是冷清很多。2020年 5月5日，Alexion制药宣布以14亿美元高溢价收购Portola制药。Portola制药的Andexxa是目前唯一一个获批的凝血因子Xa抑制剂逆转剂，能够快速逆转抗凝药利伐沙班、阿哌沙班等导致的出血。2020年8月17日，法国制药巨头赛诺菲宣布，将以34亿美元现金收购总部位于美国旧金山的PrincipiaBiopharma，后者是一家专注于研发多发性硬化症和一系列自身免疫性疾病治疗药物的公司，赛诺菲将获得治疗多发性硬化症和其他中枢神经系统疾病的BTK 抑制剂SAR442168等药物所有权。2020年8月19日，强生公司宣布以全现金65亿美元收购美国生物科技公司Momenta，强生获得一款预防胎儿和新生儿溶血性疾病药物——抗FcRn单抗药物Nipocalimab（M281），正处于临床3期研发阶段，此次收购扩大了强生旗下子公司杨森制药在自身免疫性疾病领域的领导地位。2020年9月14日，吉利德以估值约210亿美元收购Immunomedics，获得其刚刚上市的TNBC新药、TROP2ADC药物TrodelvyTM——首个抗体偶联药物（ADC），该药物是FDA批准的首个用于治疗转移性三阴性乳腺癌患者的ADC。这是继吉利德120亿美元收购CAR-T厂家Kite后在肿瘤领域的又一次大规模收购，显示其进入肿瘤市场的决心和紧迫感。2020年10月5日，施贵宝宣布将以131亿美元的价格收购MyoKardia，以加强公司心血管药物业务。施贵宝将获得其在研新药Mavacamten，这是一款潜在的“first-in-class”心血管药物，正在开发用于治疗肥厚型心肌病（HCM）以及目标射血分数保留（HFpEF）的心力衰竭患者。这些兼并将会影响2021年及今后的50强榜单的排名。
2021 年 1 月11 日，赛诺菲宣布以11 亿美元收购Kymab 公司，获得了抗OX40L 单克隆抗体 KY1005的全球权益，OX40L靶向药物可通过阻止效应T 细胞增殖、驱动调节性T 细胞的扩增从而实现对自身免疫疾病及炎性疾病的治疗作用。2021年 2 月1 日，Horizon公司宣布以 30亿美元收购 VielaBio （2018年初从阿斯利康分离出来的生物制药公司），获得了一系列处于临床阶段的自免和炎症性疾病候选药物CD40L 融合蛋白VIB4920 和 ILT7单抗VIB7734等，以及已获批的视神经脊髓炎频谱疾病治疗药物Uplizna。2021年 2 月3 日，Jazz制药宣布将总价 72亿美元收购 GW公司，GW公司专注于神经领域疾病，拥有一条颇具竞争力的大麻素类药物管线，涵盖药物发现、开发、生产和商业化全流程，其主要产品为Epidiolex，用于以严重早发性癫痫为特征的罕见病。2021年 2 月25 日，默沙东宣布以交易额19 亿美元的价格收购Pandion 公司，获得了以靶向IL-2 的免疫调节剂为主的新药管线，增强了在自身免疫领域的产品布局。Pandion公司的主要产品是一款IL-2 融合蛋白PT101，该药可通过选择性激活和扩增调节性T 细胞（Tregs），从而治疗包括溃疡性结肠炎在内的自身免疫性疾病。在2021 年 3月份，安进接连达成 2笔交易，先是以 19亿美元收购 FivePrime Therapeutics，获得抗FGFR2b 抗体药物bemarituzumab；后以5500 万美元预付款+6.66亿美元里程碑付款收购Rodeo Therapeutics，扩充炎症性疾病管线。bemarituzumab已在针对胃癌及胃食管交界处癌（GEJ）的2期临床中表现出了巨大的治疗潜力。RodeoTherapeutic 旗下目前拥有一款前列腺素生物调节剂15-前列腺素脱氢酶（15-PDGH），15-PDGH可预防结肠炎和特发性肺纤维化，加速骨髓移植后的造血干细胞重建。
在仿制药方面，迈兰和辉瑞子公司普强（辉瑞旗下的专利到期品牌和仿制药业务部门）合并而成的新公司Viatris（晖致）在2021年的榜单中位列第19位，代替迈兰（2020年第21名）成为全球仿制药第一巨头，持续两年排名力压昔日全球仿制药领头羊梯瓦（第20位，2020年第22名）。
2021 年，50强门槛有较大幅度提高，第50 位的德国Stada Arzneimittel（史达德）销售额为28.23亿美元，相比2020年的50强阿拉宾度的27.87亿美元，略增加了0.36亿美元，门槛首次突破28亿美元，近4年50强的门槛连年提升，从22亿美元提高到了28亿美元，从一个侧面反映了更多制药企业的增长快速。
在50强中，与2020年的研发费用投入相比，2021年有8家企业的研发费用同比增长超过20%，为百健、中国江苏恒瑞、Alexion、UCB、勃林格殷格翰、Endo、住友日本制药和中国生物制药。百健的研发费用增长了75.0%，研发投入率为37.3%。中国江苏恒瑞增长了37.8%，研发投入率为17.0%，已逐步接近50强的平均研发投入率19.4%，超过了创新药公司15%的门槛。研发费用投入跌幅最大的是艾尔建的64.5%，因为只计算了2020年1月1日至2020年5月8日的数据，除艾尔建以外就是印度的太阳制药，下降了11.9%，研发投入率为5.7%。榜单中唯一一个研发投入率超过40%的企业，是排名28位的再生元制药，达到了47.6%，其前两年已连续超过了匪夷所思的53%。百健的研发投入率为37.3%，为第2高。另有礼来、大冢、UCB和卫材的研发投入率2021年和2020年连续两年都超过了25.0%，第一三共、福泰制药和日本中外研发投入率2021年超过了25.0%。而中国的云南白药以0.26亿美元的研发投入和0.55%的研发投入率再次垫底。
本次排名基于各大药厂2020年度的销售数据，《制药经理人》每年的榜单数据来自全球医药市场研究机构EvaluatePharm，这个榜单专注全球制药企业的处方药销售，销售数据反映的是人用药品制剂和疫苗的全球销售，没有把兽药和消费者保健产品的收入计算在内，OTC药品的销售收入也尽可能地被剔除在外。所以一直被企业年度总结及医疗机构所重视。几乎全部的美国和欧洲公司的年报数据截止至2020年12月31日，而多数日本公司的财政年度是截止至2021年3月31日。同时各公司本国货币单位以年度平均汇率换算成美元销售额。由于上述原因，报告中的数据在统计口径和结果上，与这50家企业的报告会有些差异。
此次报告中也出现了一些小瑕疵，如Stada Arzneimittel（史达德）写的是印度（与46 位的阿拉宾度网站也相同），应该是德国。36位雅培的销售、研发费用和主要产品销售数据与2020年完全一样，没有更新。很多企业由于业务难于分清的情况下，会有只进“一年榜单”的经历，如2020年的日本明治、2016年的韩国CJ和瑞士雀巢等。
除以上变化外，2021年的排名还有以下的特点：
一、世界制药企业的格局没有改变，但中国为代表的新兴市场已初露锋芒
资料显示，2021年的50强与2020年相比变化很小。原50强企业：日本的明治（Meiji）（2020年27位）和西班牙的基立福（Grifols）（2020年36位）2 家企业跌出榜单；日本明治2020年首次进入榜单后就出局，估计也是业务数据细分后的非处方药被剔除统计的缘故。基立福是全球血液制品的龙头企业之一，连续多年上榜全球制药企业TOP50，2020年与中国血液制品企业上海莱士重组，上海莱士以45%的股比控股子公司美国基立福，而母公司欧洲基立福成为上海莱士的第二大股东，占股26.2%，估计其业务未合并计算而跌出榜单。2家企业进入50强，分别是首次进入榜单的中国石药集团（第44名）和曾经进入过50强榜单的德国Stada Arzneimittel（史达德）（第50名），德国Stada（史达德）曾位列2019年的第49位、2015年的第45位、2014年的第46位，2013年的第48位。
50强企业的国家分布是美国15家，日本9家，德国5家，中国5家，法国3家，瑞士2家，英国2家，印度2家，丹麦1家，以色列1家，澳大利亚1家，加拿大1家，比利时1家，意大利1家和爱尔兰1家。
今年的变化是中国又有1家药企新晋50强名单，日本减少1家，德国增加1家，而西班牙减少1家。新兴市场如中国、印度的的企业的市场和排名都有增长，包括日本和以色列企业，亚洲药企的数量是17家，占三分之一强，但是从企业规模来看，还有非常大的差距，尤其是对中国企业。
二、药企新药研发投入总体仍维持高水平
提高创新能力仍是制药企业提高其竞争力的主要手段，大多数企业维持了相应的研发投入。2020年度，美国FDA批准了53个原创新药（40个新分子实体和13个新生物制品），市场普遍看好生物制药行业的增长潜力。2021年，全球药企50强在新药研发上共投入1412亿美元，与2020年1303亿美元的研发费用相比增加了109亿美元。2021年50强企业的研发投入率（研发费用占销售额的比例）平均为19.4%，比2020年的18.2%显著提高了1.2个百分比。50强中有32家公司的研发投入超过销售收入的15%，由此可见各企业仍对研发创新很重视。
TOP10 企业的研发投入金额在五十强企业中都占据着举足轻重的地位，各企业的研发占比一直在10%～27%之间徘徊。2012年研发占比最高为罗氏22.5%，最低为阿斯利康15.0%;2013年最高礼来27.4%，最低雅培12.5%;2014年最高礼来26.4%，最低辉瑞13.9%；2015年最高罗氏21.5%，最低吉利德11.2%；2016年最高阿斯利康24.1%，最低为吉利德9.4%，2017年最高默克27.4%，最低为吉利德13.1%，2018年最高赛诺菲24.3%，最低为艾伯维13.7%，2019年最高罗氏22.0%，最低为艾伯维15.9%，2020年最高施贵宝23.1%，最低为武田15.2%，2021年最高辉瑞24.9%，最低为艾伯维13.1%。
50强中有21家企业的研发投入率超过了20%，比2020年的18家又增加了3家，其中有老牌大药企排名第1位的罗氏、第4位的强生、第5位的施贵宝、第6位的默克、第8位的辉瑞、第11位的阿斯利康、第13位的吉利德、第14位的礼来等；另外还有一些新兴的生物医药公司也成为新药研发的主力军，通过投入获得了非常有前景的药品，从效果来看，他们的排位有所提升，其中比较亮眼的是百健和再生元，其研发投入率始终在20%以上，其2020年投入率分别为37.3%和47.6%。
Evaluate Pharma数据库显示，2020年度，全球药品研发支出总额约为1971亿美元。而前50强的研发费用总额（其中2家未列出）为1411.6亿美元，占比71.6%。而前10强和前20强的研发费用分别为787.2亿美元和1124.9亿美元，分别占前50强的55.8%和79.7%。
三、前20强企业药品销售仍占绝对优势
50强公司2021年的处方药销售收入合计为7288亿美元，这一数字较2020年上升了1.8%，2019年的销售收入为7159亿美元。
在全球药企50强中，2021年前10强药企的销售收入占50强总销售收入的54.2%，前20强药企的销售收入占50强总销售收入的79.6%，而2019年时这两项比值分别也是54.1%和78.9%，前20强处方药销售收入的集中度略有提升，在50强中占绝对优势。
四、新兴生物制药公司的研发活跃度更高，收购兼并更频繁
趋势表明，越来越多的新药批准由小型临床阶段开发商赞助，其中许多开发商由私募股权和风险投资提供资金。随着新兴生物制药公司的新药进入研发后期或上市后发展壮大，又会出现多种发展方式，一是与大公司合作凭借大公司的营销能力卖大产品，二是被大公司收购兼并，原有风险投资股东退出，三是争取上市募集资金后自主发展，发展到一定阶段甚至进入50强以后被收购兼并。
2020年度，美国FDA批准了53个原创新药（40个新分子实体和13个新生物制品），比2019年度的48个增加了5个，低于2018年度的59个。2020年初至今，疫情蔓延世界各地，许多企业公司和药物开发计划都受疫情影响，同时也对各国政府监督机构日常运行造成了不小的冲击。即便是在如此恶劣的情形下，美国FDA对于2020年度药品审批速度丝毫未受影响，批准的新药数量也在近二十一年中位居第2。其中30个新药批准获得“优先审评”地位，占比达到57%；31 个是治疗罕见病的“孤儿药”，占比达58%；42%（22个）是“突破性治疗药物”认定和40%（21个）是“first-in-class”药物，为某些疾病提供了新的治疗方法。也有5个被认定为“罕见儿科疾病用药”，可见对儿童用药的关注和支持。从治疗领域看，FDA批准的新药仍然以肿瘤居多，为18个，其次抗感染药6个，自身免疫疾病5个，中枢神经系统5个，消化道和新陈代谢5个。
表1 2021年全球制药50强排名
来源：《Pharmaceutical Executive》(The Pharm Exec 50)JUN 2021