第一节 调血脂药
一、HMG-COA还原酶抑制剂
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMC-COA）还原酶抑制药，又称他汀类调血脂药。临床常用的药物有洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀等。本类药物为最新的调血脂药，目前主要用于治疗高胆固醇血症
体内过程
洛伐他汀、辛伐他汀为前体药,经肝脏生物转化后具有性。洛伐他汀、普伐他汀口服吸收不完全,易受食物影响。氟伐他汀口服吸收迅速而完全,且不受食物影响。本类药大部分在肝内代谢,首关效应很高,因而生物利用度低。经胆汁排泄,少部分经肾排泄。
药理作用
1.调节血脂作用HMG-COA还原酶抑制药能通过多种途径发挥作用:①竞争性抑制HMG
COA还原酶的活性,使肝脏胆固醇合成受阻;②使细胞内胆固醇库耗竭;③肝脏LDL受体代偿性
合成增加,促血浆LDL、IDL被摄入肝脏,降低血浆LDL、IDL水平;④胆固醇减少,VLDL合成
减少,VLDL减少又可间接引起HDL的升高。洛伐他汀降低胆固醇作用最强,普伐他汀最弱。本
类药降三酰甘油作用较弱。
2.非调节血脂作用他汀类尚具有多种非调脂作用;①抑制血小板聚集和提高纤溶活性②改善血管内皮功能、提高血管内皮对扩血管物质的反应性;③抑制血管平滑肌细胞增殖,迁移和调亡;④降低血浆C反应蛋白、减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应;⑤减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成等作用,使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。
临床应用
用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂血症、多基因性高胆固醇血症,对于Ⅱ型糖尿病及肾病综合征引起的高脂血症均可作为首选药。对病情严重者可与胆汁酸结合树脂合用。亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防心脑血管急性事件、治疗骨质疏松症及缓解器官移植后的排异反应。
不良反应与注意事项
本类药物不良反应轻,严重不良反应发生率低于0.1%。大剂量应用约有10%的患者有胃肠
道反应、头痛或皮疹。少数患者可有无症状性转氨酶升高,极个别(<0.1%)有肌酸磷酸激酶
(CPK)增高,停药可恢复正常,偶有横纹肌溶解症。
孕妇及有活动性肝病(或转氨酶持续升高)者禁用。有肝病史者慎用。此外,用药期间应定
期检查肝功能,有肌痛者应检测CPK,必要时停用。
洛伐他汀
洛伐他汀对肝脏具有高度选择性,调血脂作用稳定可靠,一般用药2周呈现明显效应,4~6周
可达最佳治疗效果,呈剂量依赖性。临床用于治疗各种原发性或继发性高胆固醇血症,但不宜用于高三酰甘油型。少数患者有消化不良、腹痛、腹泻或便秘、头痛等不良反应,长期大量应用转氨酶可升高,停药后恢复正常。极少数严重者可引起横纹肌溶解、急性肾衰竭。长期大量应用必须定期检查肝、肾功能、肌酸磷酸激酶等。对本药过敏者、活动性肝病患者、孕妇及哺乳期妇女禁用。
普伐他汀
普伐他汀血浆蛋白结合率50%，通过肝、肾、双通道进行清除，老年人、轻度肝肾功能损害者无需调节用药剂量。该药除降脂作用外还能抑制单核巨噬细胞的内皮的粘附与聚集，具有抗炎作用，并通过抗炎作用减少心血管疾病。急性冠状动脉综合征，早期服药能减少冠状动脉再狭窄和心血管事件的发生。可用于多种类型的高胆固醇血症及冠心病的二级预防，包括冠心病合并高胆固醇血症
氟伐他汀
氟伐他汀除了具有调血脂的作用外，还能抑制血小板集聚、改善胰岛素抵抗。不良反应发生率低，95%经胆汁排泄，是伴有肾功能不全的高胆固醇血症患者的有效治疗药物。也常用于饮食控制无效的高胆固醇血症患者和冠心病的二级预防
二、胆汁酸螯合剂
本类药物为碱性阴离子交换树脂,在肠道内不被吸收,不溶于水,不易被消化酶破坏,统称为胆汁酸合成树脂。常用药物有考来烯胺和考来替泊等
药理作用与临床应用
本类药物能明显降低血浆TC、LDL水平,且呈剂量依赖性,对TG和VLDL的影响较小,对HDL几无影响。在肠道与胆汁酸络合,阻断胆汁酸的肝肠循环及肠道重吸收。本类药物可使HMC-COA还原酶活性增加,肝脏胆固醇合成增多,与HMC-COA还原酶抑制药合用,可增强其降脂做用。该类药是治疗Ⅱa型高脂蛋白血症的首选药对Ⅱb型高脂蛋白血症需配合降低三酰甘油的药物如氯贝丁酯、烟酸等。对纯合子家族性高脂血症无效,因该类患者肝细胞表面缺乏LDL受体功能。
不良反应与注意事项
可有恶心、腹胀、便秘等胃肠道刺激症状,在服用前将药物完全悬浮在水中若干小时,可大大减轻此症状。应鼓励患者多食含纤维素的食物以促进排便,若便秘过久应停药。长期应用可导致高氯性酸血症和脂溶性维生素缺乏。本类药物可引起三酰甘油显著增高,严重高三酰甘油血症患者禁用。
三、烟酸类
烟酸
烟酸即吡啶-3-羧酸,属水溶性的B族维生素,多用于治疗血脂异常。
药理作用和临床应用
调血脂作用与抑制脂肪组织中的脂肪分解、抑制肝脏TG酯化等有关。降低三酰甘油作用较
强,降低LDL作用慢而弱,与胆汁酸结合树脂合用作用增强。烟酸是升高血浆HDL最好的药物。
本药属广谱调血脂药,对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V型高脂血症及低HDL血症均有效,也可用于心肌梗死。
不良反应与注意事项
可引起头、胸部皮肤潮红及瘙痒,与阿司匹林伍用可使反应减轻。大剂量可致呕吐、腹胀、
腹泻、消化道溃疡等;可见血糖升高,尿酸增加。用药期间应定期检查肝功能、血尿酸、血糖。
溃疡病、糖尿病、肝功能异常者禁用,痛风患者慎用。
阿昔莫司
阿昔莫司化学结构类似烟酸。口吸收迅速且完全。降脂作用类似烟酸,比烟酸强。可使血浆TG、LDL、VLDL均降低,而HDL升高。属广谱调血脂药,对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V型高脂血症均有效,也适用于高脂蛋白血症、2型糖尿病伴高脂血症患者及高胆固醇血症(Ⅱa型)不良反应较少而轻。
烟酸肌醇酯
烟酸肌醇酯口服吸收后在体内代谢为烟酸和肌醇,分别具有二者的药理作用。适用于高脂血症、冠心病和各种末梢血管痉挛性疾病。
四、苯氧酸类
苯氧酸类药又称为贝特类,氯贝丁酯最早应用于临床,不良反应多且严重,现已少用。新型苯氧酸类药吉非贝齐了、苯扎贝特、非诺贝特和环丙贝特降脂作用较强,毒性较低。适用于三酰甘油脂蛋白升高的高脂血症、家族性或原发性高三酰甘油血症等。
体内过程
口服吸收快而完全,大部分药物经肝脏代谢后,以葡萄糖醛酸结合物的形式从尿中排出,少量经消化道排泄。这类药物分布广泛,肝脏、肾脏和小肠细胞的浓度高于血浆浓度。
药理作用
调血脂作用为明显降低TG、VLDL、TC、 VLDL等,增加HDL合成,使HDL增高。对单纯高三酰甘油血症患者的LDL无影响,但可使单纯高胆固醇血症患者和TG水平正常者的LDL降低。非调血脂作用有抗凝血、抗血小板聚集、抗炎、增加纤溶酶活性等作用。
临床应用
用于治疗以TG或VLDL升高为主的高脂血症,如原发性高TG血症,对Ⅲ型高脂血症和混合型高脂血症有较好的疗效,亦可用于伴2型糖尿病的高脂血症。
不良反应与注意事项
新型苯氧酸类药物不良反应较轻,耐受性较好。有轻度恶心、腹痛等消化道症状。偶有皮疹、脱发、视物模糊、阳痿、肝功及血象异常。可见轻度一过性转氨酶升高,用药早期应监测肝功。禁用于肝胆疾病者、孕妇、儿童及肾功能不全者。