第二节 抗凝血药
抗凝血药是指能直接干扰凝血因子或制凝血因子在体内的合成,阻止血液凝固和血栓形成的药物。主要用于防止血栓形成和扩大,防治血栓栓塞性疾病。
一、体内、外抗凝血药
肝素
肝素为大分子物质,难以通过生物膜,不被胃肠吸收故口服无效,皮下注射血浆浓度较低,肌内注射可引起血肿,应避免使用。一般采取静脉给药。药物主要在血管内,很少进入组织,在肝脏内破坏,经肾排出。半衰期随剂量的增加而延长,静脉注射常用量t2为1-2h
药理作用
1.抗凝作用肝素在体内、体外均有强大的抗凝血作用。主要通过增强或促进血浆中抗凝血
酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活性而发挥作用。AT-Ⅲ是一种生理性抗凝物质,能与血浆凝血酶及凝血因子等
含丝氨酸残基的蛋白酶结合形成复合物,使凝血因子Ⅱ、Ⅸ、X、、Ⅻ失活而发挥抗凝血作用。
肝素与AT-Ⅲ结合后,使其构型发生改变加强AT-Ⅲ的抗凝作用。此外肝素还可抑制血小板
的黏附和聚集。
2.调节血脂作用肝素能使脂蛋白酶活化、释放和稳定,降低血浆三酰甘油和低密度脂蛋白,从而抑制动脉内皮对低密度脂蛋白的摄取因此,具有抗动脉粥样硬化作用。
临床应用
(1)防治各种血栓栓塞性疾病,如急性心肌梗死、肺栓塞、脑梗死、深静脉血栓等。
(2)用于心脏介入性诊断与治疗,肝素有预防凝血作用。
(3)用于治疗弥散性血管内凝血(DIC),早期应用可降低高凝状态,改善重要脏器供血,并避免凝血酶原、纤维蛋白原及其他凝血因子的耗竭,以防继发出血
(4)用于心血管手术、血液透析、心导管检查时的体内、外抗凝。
不良反应及用药护理
不良反应
(1)自发性出血：应用过量所致。表现为粘膜出血、关节腔积血和伤口出血等。若果出血严重，立即停药，给予硫酸鱼蛋白解救。硫酸鱼精蛋白带有阳电荷,可与肝素形成稳定的复合物,
使肝素失去抗凝作用。
(2)过敏反应:偶可发生过敏,表现为荨麻疹、皮疹、鼻炎、结膜炎、哮喘、高热、寒战等。
(3)血小板减少:少数患者可出现血小板减少症,停用肝素后即可自行恢复。
(4)其他:连续应用肝素3~6个月,可出现脱发、骨质疏松、自发性骨折等;孕妇应用可引起早产及胎儿死亡。
用药护理
(1)应用肝素的过程中应不断监测部分凝血活素时间(PTT),一旦发生出血,应停用肝素,缓慢注射特异性解毒剂硫酸鱼精蛋白解救。1mg硫酸鱼精蛋白能中和肝素100U,每次剂量不能超过50mg。注射速度以1min不超过2mg或在10min内注射50mg为宜。
(2)应用肝素时,应密切观察患者是否有过敏的早期症状,一旦有过敏症状立即停药。
(3)对肝素过敏、有出血倾向、凝血障碍、血小板减少症、消化性溃疡、严重高血压、颅内出血、外伤、手术后性肺结核、孕妇、先兆流产产后、内脏肿瘤及严重的肝、肾功能不全者禁用。
低分子肝素
低分子肝素是肝素通过酶降解等方法制成。作用与肝素相似,有以下几个特点:①对凝血因子X抑制作用强,对凝血因子Ⅱ抑制作用弱;②抗栓作用强,抗凝作用弱,出血危险降低;③t2长,每日用药1次;临床常用制剂有依诺肝素、替地肝素等。用于血栓栓塞性疾病,防止血栓形成与扩大,如深静脉血栓,急性心肌梗死、血液透析及体外循环等治疗的辅助用药。皮下注射给药
二、体内抗凝药
香豆素类
香豆素类药物有双香豆素,华法林等,它们均具有4-羟基香豆素的基本结构和相似的药理作用,口服参与体内代谢才发挥作用,故又称口服抗凝药
体内过程
华法林吸收快而完全,吸收后99%与血浆蛋白结合,主要在肝中代谢,经肾排泄。双香豆素口服受食物的影响,吸收慢而不规则,吸收后血浆蛋白结合率为90%~99%因此,香豆素类药物与其他血浆蛋白结合率高的药物合用时,可增加香豆素类药物的游离浓度,使抗凝作用大大增加,甚至诱发出血。
药理作用
本类药物为维生素K拮抗剂,在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化,影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、ⅨX、X的羧化作用,使这些因子停滞于无凝血活性的前体阶段,从而影响凝血过程。对已羧化的上述因子无抑制作用,因此,作用出现缓慢,一般需8~12h后才能发挥作用。具有以下特点:①仅体内有抗凝作用,而体外无效;②抗凝作用缓慢而持久,起效慢,持续的时间长;③口服有效。
临床应用
1.用于防治血栓栓塞性疾病可防止血栓的形成与发展。作用时间长,但起效慢,故一般先与肝素合用,经1~3d香豆素类药物发挥作用后再停用肝素。
2.预防术后血栓的形成也可作为心肌梗死辅助用药以及风湿性心脏病、关节固定术、人工置换心脏瓣膜等手术后防止静脉血栓发生。
不良反应及用药护理
1.不良反应
(1)过量易引起自发性出血,常见的有皮肤黏膜出血、胃肠道、泌尿生殖道出血等。
(2)致畸作用。
2.用药护理
(1)用香豆素类药物期间定期检测凝血酶原的凝血时间,大量自发性出血应立即停药,并用
维生素K对抗,必要时输入新鲜血浆和全血。
(2)长期口服后停药要逐步减量。
(3)对有出血倾向,血友病,紫癜,重度肝肾功能不全,消化性溃疡,孕妇,严重高血压
者禁用。
药物相互作用
(1)使本类药抗凝作用增强并增加自发性出血发生的因素有:①使用广谱抗生素引起体内
维生素K缺乏;②水合氯醛、甲苯磺丁脲、奎尼丁羟基保泰松等血浆蛋白结合率高的药物;
③阿司匹林等抗血小板药物;④丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等肝药酶抑制剂。
(2)使本类药物抗凝作用减弱的药物有肝药酶诱导,如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等
三、体外抗凝药
枸橼酸钠
枸橼酸钠为体外抗凝血药。其抗凝作用是由于枸橼酸钠中的枸橼酸离子可与血浆中的Ca2+形成难解离的可溶性络合物,使血中游离Ca2+减少,凝血过程受阻。因枸橼酸根离子在体内被及时氧化,失去络合Ca2+的作用,故无体内抗凝作用。临床上仅适用于血液体外抗凝保存,一般每100ml血液中加入2.5%枸橼酸钠10ml,防止输血瓶中的血液凝固。输入含有该药液的血液过速或过量时,可引起低钙血症,导致心功能不全的发生,必要时可静脉注射氯化钙纠正。