吐血整理！中枢性性早熟规范用药8大问
*本文所涉及专业部分，仅供医学专业人士阅读参考
长效促性腺激素释放激素类似物（GnRHa，如亮丙瑞林）是中枢性性早熟（CPP）的标准治疗用药[1，2，3]。GnRHa通过与垂体前叶GnRH受体（GnRHR）相结合，使与垂体靶细胞结合的受体发生下调，进而抑制下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA），使性激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟[4]。
目前临床上使用的GnRHa，其药效是天然GnRH的15-200倍；在剂型方面，有 3.75mg缓释剂（每4周注射1次）、11.25mg的长效缓释剂（每3个月注射1次）可用[4]。
儿科诊疗需要结合患者具体情况进行个体化选择，但个体化诊疗的基础是对规范化诊疗了然于胸，如何熟练掌握GnRHa在CPP中的规范化应用？以下灵魂8问或许可以给你答案。
抑制/延缓性发育，阻止女童月经来潮，使第二性征逐渐消退，性激素恢复至青春期前水平[5]；
抑制骨骼的成熟速度，改善成人最终身[1，5，6]；
避免患儿出现心理行为问题[5]。
并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗[4，6]，满足以下治疗指征的孩子可考虑予以GnRHa[4]。
（1）快进展型CPP，患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著；
（2）预测成人身高受损，小于3百分位数，或小于遗传靶身高，骨龄身高＜身高的2个标准差；
（3）快进展型青春期：在性早熟界定年龄后（女孩8岁，男孩9岁）出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，影响最终成人身高；
（4）出现与性早熟直接相关的心理行为问题。
部分指南推荐，CPP女孩6岁之前使用GnRHa可获得身高最佳获益[1，4，6]，6-8岁的女孩可从治疗中部分获益，≥8岁的女孩在身高方面没有发现获益[6]。
建议所有进行性CPP和成人身高潜能受损的男孩接受治疗[1]。
注意：另有长期随访至终身高的研究发现，治疗后身高或终身高的获益与年龄无明显相关性[4]，对于那些年龄在6岁或以上的女孩，开始治疗的时机取决于每个病例的具体情况[1]。
关于GnRHa的用药剂量及用药方案，目前国内外缺乏统一标准[4]。
一份发布于2019年，由多个全球性儿科内分泌学会所指定的成员编写的GnRHa在儿童中的应用更新中表明，醋酸亮丙瑞林不再推荐以重量为基础的给药方式[3]，而我国的指南共识仍推荐按公斤体重给药[4，5]：
首剂3.75mg，其后每4周注射1次，剂量为80-100μg/（kg·4周），或采用通常剂量3.75mg；
体重≥30kg者，GnRHa每4周肌注3.75mg；
已有初潮者，首剂后2周宜强化1次；
为维持剂量个体化，可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整，如经以上处理性腺轴功能的抑制作用仍不佳，可酌情缩短注射时间或增加剂量，但必须谨慎，并注意进一步评估诊断及病情。
随访频率：每3个月[2,5]；
随访指标：
每3个月：Tanner分期、生长速度、身高[2，5]；
每6个月：骨龄、激素水平（任意或激发后，以评估性腺轴抑制情况[2，4]）。
注意：GnRHa剂量过大时会抑制生长，若生长速度每年＜4cm，应在不影响性腺抑制疗效的前提下适当减量；年龄＜6岁剂量可减半[5]。
生长速率正常或下降；
乳腺组织回缩或未继续增大；
骨龄进展延缓；
HPGA处于抑制状态。
乳房或睾丸持续发育；
在GnRHa的“点火效应”之后，仍有阴道出血；
缺乏生长减速；
骨龄快速进展；
经GnRHa激发试验，LH浓度最低值>4IU/L。
当治疗失败时，应评估GnRHa给药的依从性和时机，再次确认性早熟的病因，如有必要，可酌情增加GnRHa的剂量，或减少给药间隔[3]。
一些研究已经报道了治疗时间和成人身高（AH）之间的直接关系[2]，由于骨骼至青春期发育完成，所以治疗至少应坚持到12-13岁[5]。
停药时机暂时缺乏固定标准，也没有单一的临床变量，但可以参考治疗目的及患儿和家长的意愿，具体包括[2，4]：
最大限度改善身高，治疗宜持续2年以上，骨龄12-13岁（女孩12岁，男孩13岁）；
与同龄人同步青春期，包括减轻心理困扰等；
询问父母和患儿是否准备好停止治疗。
CPP的治疗应让家长充分参与整个过程，临床医师应与患者及其家属讨论所有可用的治疗选择，包括预期的治疗时间、给药频率以及潜在的短期和长期副作用[3]。个体化治疗还需考虑到患儿的特殊情绪化需求，以提高依从性，使患儿获益最大化。
参考文献：
[1] Kletter GB, Klein KO, Wong YY. Apediatrician's guide to central precocious puberty. Clin Pediatr (Phila).2015;54(5):414-424.
[2] Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al.Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs inchildren. Pediatrics. 2009;123(4):e752-e762.
[3] Bangalore Krishna K, Fuqua JS, RogolAD, et al. Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children: Update byan International Consortium. Horm Res Paediatr. 2019;91(6):357-372.
[4] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)[J].中华儿科杂志,2015,53(6):412-418.
[5] 中华预防医学会妇女保健分会青春期学组.女性性早熟的诊治共识[J].中国妇幼健康研究,2018,29(2):135-138.
[6] Chen M, Eugster EA. Central PrecociousPuberty: Update on Diagnosis and Treatment. Paediatr Drugs. 2015Aug;17(4):273-81.