胰岛素能作用于大脑影响代谢和认知，脑胰岛素代谢紊乱在肥胖、2型糖尿病（T2D）、衰老和痴呆中均存在。因此，本文的作者提出，脑胰岛素抵抗、中枢神经系统胰岛素敏感性降低是代谢和认知功能障碍的共同病理机制。现代神经成像技术为了解脑部胰岛素对全脑和局部脑区的影响提供了新的手段。本文主要阐述三大板块：第一，综述脑胰岛素对代谢和认知的影响的研究进展；第二，详细阐述脑胰岛素抵抗相关性因素（肥胖、T2D、基因、孕期母体代谢、衰老、炎症和痴呆等）在怎样影响胰岛素抵抗发生和发展；第三，讨论胰岛素高信号在代谢认知疾病治疗中的潜在应用价值。由于本文篇幅较大，本次分享分为两个部分。今天带来的是第一部分，主要综述了脑胰岛素代谢对认知的影响以及部分与脑胰岛素抵抗的相关性因素。本文发表在physiological reviews杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。脑胰岛素抵抗指中枢神经系统对胰岛素敏感性的降低，是肥胖、T2D、痴呆和衰老的共同特征。结构和功能研究均证实肥胖和T2D将增加老年认知功能障碍和痴呆风险，机制尚不十分清楚。慢性和急性血糖浓度改变均与认知损伤有关，但大多数前驱糖尿病和糖尿病研究关注点集中在高血糖带来的影响，并未关注到脑胰岛素紊乱在肥胖、T2D、痴呆和认知老化中均存在。中枢神经通路胰岛素抵抗的发生可能是沟通代谢障碍和认知功能损伤的桥梁。早期对胰岛素研究集中在外周，胰岛素通过转运和激活细胞膜上的葡萄糖转运蛋白来摄取葡萄糖。胰岛素属于肽类，不能直接通过血脑屏障，早期认为胰岛素和脑功能互相独立。之后发现，中枢神经系统（CNS）可以也通过胰岛素介导来摄取葡萄糖。胰岛素不仅影响食物摄入，而且影响外周代谢和认知等，尤其是形成记忆方面。有假说提出胰岛素产生于中枢神经系统，但目前尚存争议。胰岛素受体介导途径指胰源性胰岛素通过血液循环进入大脑，与血脑屏障内皮细胞受体结合，通过胞吞作用运输到脑部的组织液，与胰岛素受体结合后激活酪氨酸激酶，引起胰岛素受体底物的酪氨酸残基磷酸化，激活下游信号的级联、中枢和外周反应。脑胰岛素受体广泛分布于嗅球、大脑皮层、海马、下丘脑、杏仁核和伏隔核（图1）。胰岛素受体底物家族里IRS-1和IRS-2两条主要信号通路与激活有关，即PI3K-AKT/PKB通路和MAPK通路。IRS-1负责大部分代谢活动，IRS-2集中在腹侧下丘脑弓状核，在脑胰岛素信号传导中发挥重要作用。IRS能提高记忆力，减少IRS-1和IRS-2抑制能改善AD小鼠模型的认知，IRS-2通过形成树突棘等对记忆损伤负调控。
图1 I125标记胰岛素评估大鼠脑胰岛素受体的分布。循环中的胰岛素由胰腺β细胞释放到血液中，通过受体介导运输到大脑。彩色放射图(左图)中见胰岛素与嗅球、大脑皮层、海马、下丘脑、杏仁核和伏隔核中的受体结合，引起中枢神经和外周效应。
脑切面线形图(右图)缩写: CA1：海马CA1区；Cg：扣带回皮层；CG：中央灰质；DG：齿状回；ENT：内嗅皮层：SNR：黑质；Str：纹状皮层；
肥胖和T2D常出现胰岛素抵抗，大脑是胰岛素抵抗重要位点。非典型胰岛素靶组织（如大脑）中胰岛素受体功能改善可以预防糖尿病。肝脏迷走神经切除术揭示，下丘脑产生的胰岛素信号能调控肝脏葡萄糖的产生。外周中还有许多其他激素，如GLP-1、胆囊收缩素（CCK）、饥饿素等，通过影响食物摄入建立外周和中枢大脑之间的桥梁。AD患者同样表现出外周胰岛素敏感性降低，空腹血糖和口服糖耐量测试均表现出典型的高胰岛素血症，与前驱性糖尿病和T2D代谢紊乱类似。长期高胰岛素血症会减少胰岛素受体数量，进而减少进入大脑的胰岛素量，因此认为脑胰岛素摄取减少会导致胰岛素作用损伤。另外，脑胰岛素受体数量随年龄增长而减少，尤其是AD患者，提示脑胰岛素抵抗与糖尿病无因果关联。最近证据表明，胰岛素通过影响与记忆相关的β-淀粉样蛋白路径和突触可塑性来直接影响AD的神经病理和行为特征。本文重点在于说明脑胰岛素抵抗是肥胖、T2D和痴呆患者出现代谢和认知功能障碍的共同病理特征这一特点（图2）。首先介绍肥胖、T2D和痴呆的认知损伤和潜在的脑部变化，详细讨论神经成像技术在评估脑胰岛素抵抗的最新发现，并讲述脑胰岛素对摄食和认知的有益影响及其在代谢和认知障碍治疗中的潜在应用。
图2 脑胰岛素抵抗在认知和代谢紊乱中的中心作用。脑胰岛素抵抗存在于肥胖、T2D（2型糖尿病）、正常衰老和痴呆中。脑胰岛素抵抗与外周代谢功能障碍和认知（尤其是记忆）下降有关。脂肪、激素、营养、基因突变、营养过剩和年龄等因素与脑胰岛素抵抗有关
二、肥胖、T2D和痴呆的神经认知功能障碍
在对中老年T2D的6年纵向随访中发现，T2D患者存在轻度认知功能障碍。尤其是记忆力、信息处理速度和执行功能等神经心理测试中均表现较差，在执行功能、信息处理速度、记忆、精神运动效率、语言流利程度和学习能力中表现更差，且认知功能下降与病程、血糖控制程度和低血糖发生均有关。女性患糖尿病15年认知功能下降的风险增加了57%-114%，语言流利损伤的风险增加4倍且与糖化血红蛋白负相关。老年T2D与严重低血糖发作病史和痴呆的风险相关性大。控制T2D、高血压、吸烟和其他混杂因素后，中年早期肥胖仍损伤认知功能，与视觉空间功能和执行功能负相关。随着年龄增长，体重指数（BMI）的增加能改善认知，通过增加BMI维持骨骼质量或瘦体重来保护认知功能，T2D可独立或叠加影响肥胖相关的认知功能障碍。T2D、肥胖、血脂异常和高血压等危险因素均损伤脑部功能和结构。肥胖出现灰质减小和白质纤维束完整性降低等脑萎缩征象。T2D与血管损伤有关，导致白质高信号、梗死和微出血。正常衰老和痴呆均可观察到全脑和局部脑区萎缩，包括神经元丢失、轴突修剪和突触可塑性降低。磁共振成像技术（MRI）观察到肥胖和T2D的灰质体积和皮层厚度减少、白质完整性降低。BMI是老年T2D灰质体积（额叶和海马）下降的最强预测因子。包括海马在内的内侧颞叶特别容易受到糖尿病影响，海马萎缩是神经退行性病变的标志，发育较晚的额颞叶对肥胖、T2D和衰老更敏感，加速肥胖和T2D的老化。轻度认知功能障碍（MCI）指无其他认知领域损伤，但与痴呆有关认知功能测试降低，有进展为痴呆的高风险。AD是最容易出现痴呆，最大危险因素包括高龄、APOE ε4基因型和家族史。AD进展为痴呆的病理生理机制为细胞外神经炎性斑块和纤维累积（β淀粉样蛋白（Aβ）聚集，神经元纤维缠结和高磷酸化tau蛋白聚集等）导致神经元广泛丢失和神经递质系统改变。Aβ斑块样沉积是肽类未完全清除或产量过剩导致的，是AD发病机制最重要的一环；发病后进一步导致神经纤维缠结和细胞死亡，最终出现认知功能障碍。与认知下降和痴呆相关的影像标志物包括颞叶（尤其是海马）、前额叶和顶叶萎缩。正电子发射断层扫描（PET）示踪（PiB、18F和FDG）有利于观察淀粉样蛋白沉积来确定AD早期损伤脑区。与预后相关的淀粉样蛋白PET纵向研究表明，PiB高保留更容易使MCI转换为痴呆。FDG-PET检测到AD的外侧顶叶、额叶和前/后扣带回皮层是AD易感脑区，出现葡萄糖代谢下降，同样与健康老年人和T2D等认知功能下降有关。APOE ε4等位基因携带者或患有家族史具有遗传易感性，也是AD的风险因子。AD易损脑区和淀粉蛋白样沉积脑区部分重叠，这些脑区多集中在默认网络（DMN），指休息状态或不专注于特定任务时高度活跃的脑网络（图3），主管记忆以及执行功能。痴呆相关的DMN脑区主要包括楔前叶/后扣带回、前额叶皮层、外侧颞叶皮层和海马。T2D和肥胖患者在DMN功能连接也同样出现下降，提示AD、T2D和肥胖损伤脑区大量重叠，特别是DMN。
图3 痴呆易感脑区。大脑的DMN网络与老化和痴呆显著相关。首先出现淀粉样蛋白沉积、葡萄糖代谢下降和功能连接丧失，与外周胰岛素抵抗和认知障碍的严重程度有关。因此，有人提出了外周胰岛素抵抗和AD相关脑区潜在重叠。此外，在T2D和肥胖中也观察到该网络的功能连接丧失。DMN对于高级认知功能必不可少，比如与记忆相关的过程，包括楔前叶/后扣带、外侧颞叶、前额叶和海马。与AD相关的大脑区域是标准解剖图像上DMN的示意图。1. 胰岛素介导的大脑皮层电活动对高级认知过程的影响 胰岛素在维持健康个体的新陈代谢和认知功能方面意义重大。脑电图（EEG）对低血糖敏感性高，早期脑胰岛素事件相关电位（ERP）以记忆任务和视听觉诱发皮层电位作为指标。正常血糖高胰岛素钳夹实验并没有见到视觉诱发电位变化，表明胰岛素对低水平感觉过程不敏感。在鼻内胰岛素治疗中，记忆任务和听觉诱发ERP中表现为N100和P300振幅减小。偏瘦的健康被试的正常血糖高胰岛素钳夹实验和鼻内胰岛素治疗后，脑磁图（MEG）显示视听觉诱发振幅均增强。ERP的快速变化，表明胰岛素能快速反馈饱腹感信号。EEG和MEG对全脑功能研究较多，表明高级皮层区对胰岛素较为敏感。胰岛素循环表现出中枢效应仅需要7分钟，低血糖时就能出现EEG震荡，表明θ波活动频率随血糖降低而增加。θ波节律产生于海马，胰岛素受体密集度高，对记忆形成有重要作用。海马中的胰岛素信号能促进细胞存活和突触可塑性，胰岛素结合反过来影响复杂活动中的θ波节律。胰岛素对额叶皮层脑电具有强调节作用，以影响高级认知过程。EEG和MEG空间分辨率有限，不能清晰显示深部脑结构内胰岛素传导的具体靶区，而血氧依赖水平对比（BOLD）和脑血流（MRI&PET）等高空间分辨率技术间接测量神经活动的技术近年得到迅速发展。早期神经成像主要通过PET来测量饥饿和饱足时的代谢。研究发现，纹状体、丘脑和下丘脑活动减低，而前额叶皮层活动增加，因此我们提出摄食行为是决策脑区和奖赏回路脑区协调作用这一概念。胰岛素对调节中枢神经系统在摄食活动和认知活动中至关重要，功能磁共振技术主要通过采集口服葡萄糖、钳夹技术和鼻内胰岛素三种方法脑功能数据来观察脑胰岛素功能。区分胰岛素刺激后的大脑活动是代谢还是认知/特定任务通过静息状态或者进行某一具体任务来获得。下一节我们将介绍胰岛素靶向脑区在功能、正常胰岛素信号传递代谢认知中的具体作用（图4）。
图4 标准模板上显示胰岛素敏感脑区。现代神经影像学研究已经揭示胰岛素敏感脑区主要在梭状回(蓝色)，前额叶(绿色和青色)，海马(红色)，纹状体(黄色)，岛叶(蓝色)和下丘脑(紫色)。采用口服葡萄糖、钳夹技术或鼻内胰岛素给予胰岛素。为了区分特定任务，研究人员会在静息状态条件下或者特定任务需要不同认知领域（如记忆）时评估受胰岛素刺激的大脑。下丘脑、梭状回、纹状体和前额叶皮层特别容易受到肥胖相关胰岛素抵抗影响。显示区域的一般功能：
下丘脑(紫色)，控制重要的身体功能，如食物和体液稳态；
纹状体(黄色)，奖赏行为包括食物奖赏；
岛叶皮层(蓝色)，岛叶前部是大脑的初级味觉皮层，负责以味觉、嗅觉和食物视觉输入为代表的味觉感知；
梭状回(蓝色)，视觉注意，识别包括食物线索在内的视觉刺激；
海马(红色)，记忆功能和空间导航；
侧前额叶皮层(亮绿色)，认知功能包括饮食行为抑制控制；
眶额叶皮层和前扣带皮层(青色)，基于奖励/动机的决策。
下丘脑在睡眠、体温调节、食物和液体稳态、性行为、压力、免疫、自主和多种内分泌等控制身体重要生理功能和生存方面起着基本作用，下丘脑-胰岛素信号通路能显著调节下丘脑亚区能量摄入和摄食行为。丘脑腹内侧核存在葡萄糖感应神经元，通过刺激释放激素（垂体的生长激素、胰岛的胰高血糖素、肾上腺的肾上腺素和皮质醇）来调节低血糖，葡萄糖水平升高来抑制释放激素来调节下丘脑。下丘脑位于第三脑室下壁，体积虽小但很重要，对下丘脑的研究具有重要意义。fMRI已经揭示了部分下丘脑对外周信号的反应。最近的一项超高场磁共振波谱（MRS）研究表明，下丘脑在低血糖状态时仍保持持续血流量增加来调节局部γ-氨基丁酸（GABA）。在口服葡萄糖或者静脉注射葡萄糖后，葡萄糖水平增加将导致下丘脑的fMRI信号下降。而且，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能更有效的降低下丘脑活动，表明其他激素（如肠促胰岛素）也参与反应。本类研究较少，有研究通过鼻内胰岛素给药观察15、30分钟后脑血流的改变，发现下丘脑的BOLD信号下降，这与全身胰岛素敏感性和不良脂肪的分布有关。人下丘脑在胰岛素信号传导中的具体作用尚不十分清楚。目前解剖MRI具有足够分辨率来区分下丘脑的内外侧，但其功能解剖更具有挑战性。最近fMRI对下丘脑功能连接研究发现：额-纹状体多巴胺回路通过内侧下丘脑和外侧下丘脑投射到不同的纹状体区域（图5），下丘脑-纹状体功能连接增强可能是通过葡萄糖摄入增加胰岛素调节导致的。前额叶皮层分为三个亚区：外侧、眶部和内侧/扣带回皮层，每个亚区功能相互连接，与脑干、下丘脑、丘脑、纹状体和边缘系统相互交织。下丘脑和杏仁核作为传入连接，前额叶皮层接受刺激的内部刺激和动机信息来控制特定的行为。外侧前额叶皮层在认知和抑制摄食中起重要作用；眶额叶皮层和前扣带回主要参与奖励和决策，眶额叶皮层是次级味觉皮层的关键节点，编码味觉奖赏值、概率和幅度，前扣带回皮层参与启动奖赏机制。侧前额叶皮层激活是成功减重的重要预测因子。眶额叶皮层和前扣带回对内感受（如饥饿感和饱腹感）和食物刺激启动的奖赏机制十分敏感，因此，在进食条件下，眶额叶皮层和前扣带回对美食刺激反应更强烈。胰岛素在前额叶皮层的代谢中起重要作用。口服葡萄糖后胰岛素水平升高的被试额叶信号下降。鼻内胰岛素导致前额叶皮层和眶额叶皮层活动减少，且与全身胰岛素敏感性显著相关。在一项正常血糖高胰岛素钳夹实验中，对健康男性进行MRS发现，全身胰岛素敏感性高的被试在胰岛素刺激后，额叶皮层代谢改善。N-乙酰天冬氨酸（NAA）比值标志神经元的密度和完整性，注射胰岛素后NAA比值显著增加且与全身胰岛素敏感性显著相关，表明胰岛素敏感性降低的被试神经元代谢受损。另外，MRS显示鼻内胰岛素增加了大脑的ATP等能量水平，某种程度上可解释食物摄入量减少。前额叶皮层对外周和中枢胰岛素水平均十分敏感，推测脑胰岛素信号可以通过减少食物奖赏动机和控制纹状体-前额叶多巴胺通路消耗动机来抑制食物摄入（图5）。
由于下丘脑在生存和控制重要身体功能的生理过程中所起的基本作用，因此被广泛研究。动物模型详细研究了下丘脑胰岛素信号通路，揭示了下丘脑亚区域能调节能量摄入和摄食行为。然而，人类不同下丘脑核在胰岛素信号转导中的具体作用至今仍不清楚。虽然解剖MRI的分辨率足以区分下丘脑外侧和内侧亚区，但其功能解剖更具挑战性。最近对下丘脑功能连接的研究表明，内侧和外侧下丘脑与多巴胺能额纹状体回路的不同部分有关。这张图显示，人类的下丘脑外侧和内侧（LH和MH）在功能上与奖赏处理区域以及更高的认知脑区如后扣带皮层/楔前叶、前额叶皮质和海马体有关（引自文献218）纹状体与奖赏机制的动机密切相关，包括促进多巴胺释放来驱动食物摄入。肥胖和成瘾最大的重叠通路是纹状体-皮层中受损的多巴胺信号。皮层-腹侧纹状体回路是奖赏网络的中心，包括眶额叶皮层、前扣带回皮层、腹侧纹状体和部分中脑。皮层-背侧纹状体皮层回路与执行功能和运动控制有关，包括背侧纹状体、颞叶和前额叶。最初，腹侧纹状体的启动奖赏机制，人会重复某些行为，例如服药或进食，之后，背侧纹状体启动进食等行为带来的奖赏机制对应的消耗机制具有特别重要的意义，这些回路协同工作完成目标导向行动，如开始和结束进食。下丘脑促进食物奖赏位于多个多巴胺调节的皮质-纹状体回路中。胰岛素通过修剪神经元突触来抑制多巴胺释放，进而减少食物奖赏机制。内源性胰岛素变化可以通过口服葡萄糖或者外源性胰岛素诱导实现，进而调控纹状体信号的多巴胺神经元活动来调节摄食。口服葡萄糖后，纹状体的自发神经活动和对食物刺激的反应均下降，而鼻内胰岛素后纹状体的血流量上升。另外，奖赏回路可能与外周代谢有关，鼻内胰岛素给药后2小时后，壳核、眶额叶皮层和岛叶的活动与外周胰岛素敏感性增强有关。最后，葡萄糖本身的甜味和摄取本身都是激活边缘系统的关键因素，因此，腹侧纹状体的皮层感觉输入主要通过眶额叶皮层和脑岛实现。脑岛前部是初级味觉皮层，负责味觉、嗅觉和食物视觉输入的味觉感知，通过胰岛素调节，处于低血糖状态时，口服葡萄糖后岛叶皮层活动性下降，鼻内胰岛素后岛叶皮层活动性上升。海马和邻近脑回（如海马旁回和梭状回）属于颞叶，对形成记忆尤为重要。其中，海马旁回和梭状回与视觉场景识别通路有关。胰岛素能介导颞/枕叶皮层对视觉线索的反应。胰岛素调节的工作记忆脑区主要位于颞枕叶。fMRI显示口服葡萄糖和鼻内胰岛素后，海马和邻近脑区对食物线索刺激反应减少。胰岛素诱导的低血糖发生时，EEG的θ波活动增加，还有研究发现胰岛素能介导海马活动，进而影响记忆的形成。肥胖被试的记忆力下降与颞叶（含海马）神经活动有关。此外，梭状回对高热量食物的反应更加活跃。在食物和非食物图片的视觉工作记忆任务中，MEG的ERP在主视觉区表现出明显的分类效应，提示胰岛素介导的视觉系统效应可能基于特定的食物视觉线索引起特定的脑区反应。总之，健康被试胰岛素靶区的神经成像研究发现，下丘脑、额叶、纹状体对胰岛素特别敏感（图4）。对于相对复杂的任务（记忆），海马体和视觉脑区均受胰岛素调节，导致对食物线索的注意力减少。胰岛素信号通过稳态、奖赏机制和认知控制功能等来影响摄食调节脑网络。上述研究主要基于25-30岁的健康男性，因此，性别和年龄对脑胰岛素的影响仍需要研究。如果您对脑功能、脑结构等数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（感兴趣可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群)：
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动物实验表明，胰岛素的中枢神经和外周相互作用以达到能量稳态。胰岛素能通过静脉注射和皮下注射进入外周来增加肌肉和脂肪进而增重，通过鼻内或侧脑室进入人或动物中枢大脑时来达到食欲减退。观察健康的年轻男性时发现，鼻内胰岛素急性喷入160U时消耗的卡路里减少，而相同剂量胰岛素分8周每天给药，体重将减少1.3kg，体脂增加1.4kg，同时腰围和瘦素浓度均下降（图6）。动物实验中中枢胰岛素能控制摄食行为的关键负反馈信号的概念在临床中得到证实。
图6 在健康正常体重的男性中鼻内胰岛素可降低体重和脂肪。左图为鼻内胰岛素或安慰剂给药8周期间的平均体重，右图为治疗8周后的随访体脂。胰岛素组160U/天（黑圈/黑条状图），安慰剂组（白圈/白条状图），协方差分析用于调整基线值（每组n = 12，*P = 0.05）（引自文献144）男性鼻内胰岛素治疗后食欲降低较女性明显。动物实验中，雄鼠侧脑室注射胰岛素后摄食减少，24小时后体重减轻，雌鼠未见明显变化，然而雌鼠瘦素改变相较于雄鼠明显。这种性别差异，一方面可能是男性体脂高于女性，全身胰岛素相关的内脏脂肪含量不一致造成；另一方面，女性皮下脂肪较男性多，更有利于新陈代谢，但这种性别差异对脑胰岛素敏感性和抵抗性的影响到底有多大尚不十分清楚。动物实验数据表明，雌激素信号能调节食物诱导脑胰岛素敏感性，但绝经后女性和年轻女性对鼻内胰岛素反应基本一致。午餐后，鼻内胰岛素给药能增加饱腹感，降低健康女性对巧克力的摄入（图7），表明女性餐前胰岛素分泌能作为饱腹感信号，调节与食物摄入有关的奖赏机制。目前，该理论是否适用于男性尚不十分清楚。
图7 健康女性餐后鼻内胰岛素可降低食欲和零食摄入量。A：视觉模拟量表上的食欲评分固定在0和100，女性鼻内胰岛素组在1300h时给予（160U，黑点和实线，n = 15），对照组（安慰剂，白点和虚线，n = 15），在1230h时给予标准午餐（约400cal），在1505h时给予零食。B：零食为三种饼干，在1505h时评估胰岛素组（黑色条图）和安慰剂组（白色条图）平均零食摄入量（kcal）。C：在1505h时，通过视觉测试（0代表不可口，100代表非常可口）评价平均零食适口性。组间比较采用t检验（*P < 0.05）中枢胰岛素可能是通过改变嗅觉功能来影响摄食。空腹血糖水平和鼻内胰岛素均可导致高胰岛素血症进而损伤嗅觉功能标准化测试表现，但测试的气味均与食物无关。因此，胰岛素导致的嗅觉功能改变是否影响卡路里摄取也不清楚。总之，脑胰岛素信号对摄食的临床前研究数据表明，鼻内胰岛素能诱导能量摄入减少。中枢神经胰岛素不仅有助于代谢，而且能影响记忆功能，特别是影响海马有关的记忆内容形成。海马与陈述性记忆的形成和储存有关，如能有意识的回忆某些事实和事件。正常血糖高胰岛素钳夹实验360分钟后，相较于小剂量（1.5 mU·kg-1 ·min-1），健康男性大剂量（15 mU·kg-1 ·min-1）胰岛素后与食物和情感相关的词语方面有明显提高。对38名正常体重年轻被试鼻内胰岛素治疗（160U/day）8周前后的陈述性记忆进行测试，即时记忆、非陈述记忆（通过词汇启动任务）和选择注意（Stroop任务评估）能力未见明显改变，而对肥胖男性进行相同治疗后，延迟单词记忆虽然表现依旧差，但已有明显改善（图8）。当对较瘦被试鼻内速效胰岛素类似物门冬胰岛素治疗8周后发现，他们比接受常规胰岛素治疗的参与者在延迟回忆单词方面改善更明显。门冬胰岛素的优越效果可能是它的分子能更快地从六聚体分解成单聚体和二聚体，加速了该化合物皮下注射后吸收，也可能是鼻喷该化合物能改善或增加中枢神经系统的渗透。
图8 鼻内胰岛素改善正常体重和肥胖被试的陈述性记忆。左图为正常体重组延迟回忆1周的平均单词数（每组n=19），右图为肥胖组鼻内胰岛素使用8周（160U/天，黑色条图）和安慰剂对照组（白色条图）（每组n=15）。组间配对比较，*P = 0.05（左图引自文献22，右图引自文献143）
健康年轻女性鼻内胰岛素治疗后，其言语工作记忆（数字广度）和海马相关的视空间记忆（二维物体位置）表现优于对照组，说明鼻内注射胰岛素能改善记忆功能。对绝经后妇女相同给药后，同样观察到额叶皮层介导的言语工作记忆改善。鼻内胰岛素同样对年轻男性即刻记忆（记忆气味、物体位置）有所改善。嗅觉通路是直接投射到皮质区，影响杏仁核和海马的情绪加工和记忆形成。
嗅球和海马存在大量胰岛素受体，为胰岛素有利于陈述性记忆机制提供初步线索。对大鼠的海马神经元分化培养实验中发现，胰岛素受体的树突分布于突触定位一致。因此，胰岛素通过调节海马体的突触可塑性来调节记忆强度。此外，突触可塑性还可以通过增加视觉输入处理脑区的突触密度来增强。睡眠在记忆形成轨迹（特别是陈述性记忆）中有重要作用。对健康被试研究中发现，胰岛素并没有改变胰岛素治疗前后的睡眠中学习记忆提取，但是削弱了对第二天陈述性和程序性新内容的获取。这表明，胰岛素并不介导睡眠相关记忆巩固，而是减少了新内容后续编码机制，通过减少新编码信息带来的干扰来改善记忆功能。胰岛素作为一种生长因子，能支持神经元存活并触发胶质细胞释放神经营养因子。与记忆有关的神经递质系统（去甲肾上腺素和乙酰胆碱）也能接受胰岛素能输入，促进神经网络中葡萄糖的利用。动物研究中认为，高胰岛素血症影响下丘脑前部、基底节外侧杏仁核等结构来影响葡萄糖代谢。最后，鼻内胰岛素能减少被试皮质醇分泌，并减少下丘脑-垂体-肾上腺轴对压力的反应，该轴过激活将损害海马功能。对小鼠进行鼻内胰岛素治疗能增强记忆和抗焦虑，而对饮食性肥胖和糖耐量损伤的动物并未发现上述改变，支持肥胖与中枢神经胰岛素抵抗相关假说。正常体重被试经过8周的鼻内胰岛素治疗，幸福感和自信心改善，而肥胖男性相同治疗后仅在愤怒情绪有所下降。综上所述，脑胰岛素对短期记忆和长期记忆的内容的形成均有改善作用，有利于海马的记忆过程，且对神经信号通路的情绪进行调节。 小鼠神经元中胰岛素受体特异性敲除后导致肥胖，诱发全身胰岛素抵抗和高甘油三酯血症，随后几年的动物实验均基于中枢和外周组织研究脑胰岛素的调节作用。外周组织包括肝脏、骨骼肌和脂肪组织。胰岛素作用于特定的下丘脑神经元来抑制肝脏内源性葡萄糖的产生，降低血糖。骨骼肌中，胰岛素能促进葡萄糖的摄取和糖原的储存来降低血糖。脂肪组织中，胰岛素刺激脂肪酶失活，诱导脂肪生成蛋白表达，抑制脂肪分解，从而促进脂肪细胞的能量储存。但该研究结果在大型生物（如狗）上无法重复。1. 鼻内胰岛素治疗来评估脑胰岛素对外周胰岛素敏感性的影响在对19名健康男性餐前鼻内胰岛素治疗后，餐后血胰岛素水平显著降低，可以解释为脑胰岛素提高了外周胰岛素的敏感性。因此，需要少量循环胰岛素来调控血糖。稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）表明，鼻内胰岛素确实能提高全身胰岛素敏感性。HOMA-IR指通过空腹血糖和胰岛素浓度来评估全身胰岛素敏感性。小剂量胰岛素会吸收入血液，而且鼻内胰岛素方法胰岛素生物半衰期一定比例延长，鼻内胰岛素直接测量不准确，故采用HOMA-IR。鼻内胰岛素对外周代谢的影响与下丘脑胰岛素和副交感神经系统均有关（图9）。另外，鼻内胰岛素会出现部分胰岛素溢出，因此计算胰岛素敏感性指数时，应将血胰岛素水平考虑在内，结果未见明显差异。尽管如此，外溢性胰岛素直接作用于身体外周的机制还需要进一步实验阐明。
图9 鼻内胰岛素提高全身胰岛素敏感性。本实验采用正常血糖高胰岛素钳夹结合鼻内胰岛素给药评估外周胰岛素敏感性。左图：鼻内胰岛素应用后外周胰岛素敏感性的变化与下丘脑反应有关。下丘脑用红色标在标准化大脑中。散点图显示8名较瘦被试和3名肥胖被试鼻内胰岛素应用前后胰岛素敏感性指数的变化。右图：鼻内胰岛素应用后外周胰岛素敏感性的变化。较瘦被试胰岛素敏感性在应用胰岛素后，比安慰剂改善更显著。肥胖被试组间未见明显差异。胰岛素敏感性指数的改善在较瘦和肥胖被试之间有显著差异。有人认为正常血糖高胰岛素钳夹实验能更精确地评估外周胰岛素敏感性，葡萄糖输注速率越高，外周胰岛素敏感性越高，该实验在超重男性中重复时却并没有观察到预期的结果，表明肥胖患者的脑胰岛素抵抗干扰了调节外周胰岛素敏感性的作用，更容易现全身胰岛素抵抗。上述研究均通过增加全身胰岛素浓度来评估全身胰岛素敏感性，以下三项研究在空腹胰岛素浓度下进行鼻内胰岛素对上述问题进一步研究。一项研究用生长抑素将门静脉胰岛素和胰高血糖素阻断来表示空腹胰岛素浓度。另一项研究为了进一步了解鼻内胰岛素是否影响葡萄糖代谢，对偏瘦的男性鼻内胰岛素类似物天冬胰岛素给药，发现血糖降低，内源性胰岛素循环水平也下降，反过来调节皮质醇和生长激素升高。外源性胰岛素（如门冬胰岛素）反复鼻喷给药也渗入血液循环。模仿鼻内胰岛素溢出情况，静脉注射门冬胰岛素，也观察到血糖降低。这表明，鼻内胰岛素进入到中枢神经系统对系统葡萄糖水平没有影响。由于该研究没有进行钳夹实验，胰岛素或胰高血糖素素分泌产生的细微变化可能出现并叠加在了大脑的调节作用中而没有被观察到。还有研究通过示踪技术对8名偏瘦被试进行胰岛素类似物赖脯人胰岛素和安慰剂进行对比。为模拟溢出效应，在喷安慰剂喷雾同时静脉注射少量胰岛素类似物赖脯人胰岛素。在鼻用胰岛素类似物赖脯人胰岛素3小时后，内源性葡萄糖产生被明显抑制，而安慰剂组未见该反应。结果表明，脑胰岛素有助于调节内源性葡萄糖产生，在餐后出现类似反应。这两项临床研究均采用胰岛素类似物，虽有助于区分内源性胰岛素和外源性胰岛素，但胰岛素类似物不一定与人胰岛素引起相同的大脑反应。之前已有研究表明胰岛素类似物相较于人胰岛素能引起更强的大脑效应。对10名偏瘦被试和10名超重T2D（2型糖尿病）的内源性葡萄糖生产用示踪技术进行评估。本研究改进在于直接采用人胰岛素；没有注射生长抑素，内源性胰岛素和葡萄糖没有被阻断；静脉注射胰岛素用于模拟实际胰岛素溢出。较瘦被试组中，鼻内胰岛素能显著降低肝脏脂肪含量，静脉注射胰岛素增加来肝脏脂肪含量。外周和中枢胰岛素对肝脏脂肪的影响恰恰相反，需要进一步研究来阐述哪一种生理条件下哪一种效应占主导地位。鼻内胰岛素有利于肝脏ATP合成增加，说明线粒体活性可能是肝脏脂肪出现的机制。T2D肥胖组既没有发现对肝脏脂肪的影响，也没有发现ATP的影响。动物实验发现，胰岛素能联合脂肪组织的外周和中枢调节机制参与合成代谢。外周胰岛素通过诱导脂肪生成和抑制脂肪组织分解来增加脂肪储存，中枢胰岛素也有类似表现。健康青年男性经鼻内胰岛素给药160U可显著抑制游离脂肪酸的循环浓度和氘化甘油的出现，但不改变皮下脂肪组织中的脂解蛋白。鼻内胰岛素具有抗脂作用，但该研究没有对鼻内胰岛素微溢出纳入控制。肥胖是否参与胰岛素对脂肪的代谢影响尚未进行临床研究。最近两项通过静脉注射胰岛素模拟鼻胰岛素溢出的研究和一项高胰岛素血症的研究都没有检测到鼻内胰岛素对脂肪分解的影响，因此，脑胰岛素对脂肪组织的生理功能影响需进一步探究。对小鼠的研究表明，中枢神经胰岛素信号会增加棕色脂肪组织并抑制温敏感神经元。鼻内胰岛素还能够显著提高健康男性餐后产热。胰岛素诱导的交感神经兴奋也可能触发血压升高。对健康男性在120分钟内急性鼻内胰岛素240 U给药，其舒张压和平均动脉压略有升高，而同样剂量分8周给药血压未见明显改变，表明长期鼻内胰岛素对血压无不良影响。小鼠研究表明，侧脑室注射胰岛素可增强运动活性，可能增加鼻内/中枢神经给药对分解代谢的影响。另外，在给大脑注射胰岛素后，肥胖老鼠运动并没有增加，而正常体重的老鼠却增加了，这表明中枢神经胰岛素抵抗是代谢紊乱的病理生理特征。 总之，脑胰岛素对外周代谢影响的研究支持胰腺胰岛素通过血液到达大脑，激活额叶和下丘脑等特定脑区的假说。激活脑区可能通过改善外周胰岛素敏感性来改变外周组织代谢，促进餐后营养物质的储存，抑制内源性葡萄糖的产生，调节肝脏能量代谢。此外，胰岛素增加餐后能量消耗产热。在全身性高胰岛素血症条件下，脑区对外周胰岛素敏感性的影响反应更快，而空腹胰岛素血症条件下，对内源性葡萄糖产生的影响相对延迟。此外，除了外周胰岛素敏感性，大脑还存在另外两个关键血糖调节机制，即是胰岛β细胞分泌胰岛素和葡萄糖自身代谢效能，这两种机制都没有在人类中进行过研究，未来将进一步的研究。胰岛素对新陈代谢、饮食行为和认知的这些生理影响总结在图10中。
图10 脑胰岛素生理和行为效应。鼻内胰岛素对代谢和认知有益。脑胰岛素能抑制食物摄入，降低体重，增加外周胰岛素敏感性，减少空腹状态下糖异生和脂解，增加餐后产热。此外，脑胰岛素已经被确定为成功减肥的一个预测因子。认知方面，脑胰岛素能改善视空间记忆、工作记忆以及陈述性记忆。脑胰岛素也被证明可以改善情绪和抵消痴呆患者的认知功能障碍。虽然脑胰岛素抵抗在当前研究中被认为是肥胖、T2D和痴呆之间的共同特征或潜在联系，但仍然没有关于脑胰岛素抵抗是怎样作用的证据。痴呆通常会影响胰岛素作用的认知脑区，主要是DMN网络的中枢节点脑区，而肥胖相关的脑胰岛素抵抗影响的脑区主要在奖赏处理脑区。下丘脑胰岛素抵抗则可能是与认知功能相关区域的脑胰岛素抵抗的前兆。不同研究使用外源性和内源性胰岛素刺激，探索了中枢神经通路对胰岛素的敏感性，并揭示了对下丘脑、额叶、边缘系统和海马及其周围脑区的显著改变（图4）。假定脑胰岛素影响默认网络、奖赏网络和更高的认知大脑功能，并且反映在多种行为和代谢效应。关于饮食行为的研究则表明，对男性来说，中枢胰岛素摄入会抑制食物摄入并降低体重，表明胰岛素影响饮食行为具有性别特异性。嗅觉、情绪调节和认知也同样受到脑胰岛素影响，特别是记忆功能。但从这些研究发现的结果看，对肥胖和痴呆/衰老相关的脑胰岛素抵抗可能是相互独立的过程。它们在整个过程中可能是不同的原因所导致的结果，也可能是相同因素但环路不同所导致的最终病症。但无论如何，这些结果都支持了支持胰腺胰岛素通过血液到达大脑，激活额叶和下丘脑等特定脑区的假说。但对这些研究发现还需要进一步的分析和讨论，因此在明天的分享中我们会分享余下部分的内容。
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