药物合成经典设计-三元环的合成

三元环的合成设计主要讲的是含环丙烷和环氧乙烷结构化合物的设计。

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环丙烷的合成设计

三元环的形成在动力学上是有利的，但在热力学上是不利的。因此，多数可逆的反应往往不能有效合成三元环，例如大多数的羰基缩合反应。环丙烷的合成设计主要有两种方法：α-碳环化法（适合制备环丙基酮类化合物）和碳烯试剂法（适合制备环丙基酮和环丙烷类化合物）。

1.1

α-碳环化法

羰基化合物的环化反应通常是不可逆的，因此环丙基酮类化合物可以由γ-卤代酮发生分子内的取代反应制得。利用碳基α氢的活泼性将环丙烷切断为γ-卤代烃，然后将卤素官能团转换为羟基，γ-羟基羰基化合物可以按照1 , 4-二氧化合物的切断方法得到环氧乙烷和酮酸酯。

实例反合成分析：

实例合成路线：

1.2

碳烯试剂合成法

碳烯是指含有二价碳（:CH₂）的中间体，极不稳定，只能短时间存在。常用的生成碳烯试剂有CH₂=C=O、RCHN₂、R₂CBr₂等。碳烯可以和双键发生加成反应，生成环丙烷衍生物。此外，碳烯试剂也可以和羰基加成，生成环氧乙烷结构。

二碘甲烷和Zn-Cu合金与双键反应生成环丙烷的反应称为Simmons-Smith反应，该反应也是生成环丙烷的一种非常有效的方法。尤其对于烯丙醇，该反应进行得特别好，这是由于羟基与反应试剂之间形成氢键所致。

实例反合成分析：

实例合成路线：

2

环氧乙烷的合成设计

2.1

烯过氧化法

对于含有环氧乙基结构的分子，我们可以将其转化为双键，再进行环氧化。当烯烃为亲核性时，用过氧酸氧化；当烯烃为亲电性时，用碱性过氧化氢氧化。

实例反合成分析：

实例合成路线：

2.2

Darzens反应法

Darzens反应是指醛或者酮与α-卤代酮酸酯缩合生成α，β-环氧酸酯。因此，对于α，β-环氧酸酯，我们可以切断为酮（醛）和α-卤代酸酯。

实例反合成分析：

实例合成路线：

2.3

硫内鎓盐环氧化法

环氧乙烷结构也可以通过酮和硫内鎓盐反应得到，这样可以将环氧乙烷结构切断为羰基化化合物，这在药物合成中有很广泛的应用。

实例反合成分析：

实例合成路线：