Nature子刊：新策略使“冷”肿瘤变热，免疫治疗消灭肿瘤！

免疫疗法释放人体自身免疫系统的力量来发现并摧毁癌细胞，在治疗几种癌症方面显示出了希望。

但是，众所周知，这种疾病会隐藏在免疫系统之外，而那些没有发炎的肿瘤，也不会引起免疫系统的反应，也就是所谓的冷肿瘤，对免疫疗法没有反应。

芝加哥大学普利兹克分子工程学院(PME)的研究人员利用一种独特的免疫治疗传递系统朝解决这一问题迈出了一步。该系统通过寻找并结合肿瘤的胶原蛋白来发现肿瘤，然后使用一种叫做白细胞介素12 (IL-12)的蛋白质来刺激肿瘤并激活免疫系统，从而激活免疫治疗。

在小鼠模型上的实验结果是有希望的：几种类型的黑色素瘤和乳腺癌肿瘤在治疗后要么退化，要么完全消失。研究结果发表在4月13日的Nature Biomedical Engineering杂志上。

'这种结合确实为癌症免疫治疗开辟了一种新途径，'组织工程学Eugene Bell教授Jeffrey Hubbell说。他与Melody Swartz、William B. Ogden教授、博士后科学家Jun Ishihara共同撰写了这篇文章。

从冷变热

癌症患者通常要接受一系列的化疗和放疗。近来，检查点抑制剂(CPIs)为治疗该病提供了一种新的方法。这些免疫治疗药物会阻断一种叫做检查点的蛋白质，这种蛋白质能阻止人体自身的T细胞发现并杀死癌细胞。

但是肿瘤必须是'热的'——发炎的，因此可以被免疫系统发现--CPIs才能起作用，这使它们在冷肿瘤的治疗效果较差，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。

科学家和工程师已经知道IL-12，一种调节T细胞反应的细胞因子，可以把冷肿瘤变成热肿瘤。但是，这种蛋白质的效力是如此之强，当它被用于人体时，可能会导致全系统的毒性和死亡。长期以来，科学家们一直在寻找直接向肿瘤注入IL-12而不会对身体其他部位产生副作用的方法。

用胶原蛋白指导IL-12和免疫治疗

去年，Hubbell和他的合作者开发了一种药物输送系统，该系统可以将治疗药物连接到血液中的一种蛋白质上，这种蛋白质可以在血管损伤区域循环并与胶原蛋白结合。因为肿瘤充满了渗漏的血管，蛋白质将这些血管视为血管损伤并与之结合，将治疗直接传递到肿瘤的胶原蛋白上。

现在，研究人员将IL-12添加到蛋白质上，并将其与CPI疗法一起使用。一旦通过静脉注射，该蛋白就会发现肿瘤的胶原蛋白，并与之结合，释放出治疗药物，让原本冰冷的肿瘤变热。

在小鼠模型中，大多数患有某种恶性乳腺癌(三阴性，免疫排斥的EMT6)的小鼠在治疗后癌症消失。研究人员还对几种类型的黑色素瘤进行了测试，发现许多肿瘤退化，延长了生存期。

'这些阳性结果出现在检查点抑制剂通常什么都做不了的肿瘤中，'Hubbell说。'我们期待这种疗法会很有效，但它的效果令人惊讶和鼓舞。'

创造一种毒性更小的治疗方法

由于IL-12被直接传递到肿瘤，它降低了毒性水平，使治疗的毒性比以前降低了三分之二。

下一步，研究人员计划继续研究该疗法的毒理学，并继续从身体的其他部分掩盖IL-12。他们最终希望将该疗法应用于临床试验。

Hubbell说：'一旦我们有办法让冷的肿瘤变热，癌症治疗的可能性将是无限的。'

参考资料：

Turning cold tumors hot：Drug delivery system makes immunotherapy more effective

Mansurov， A.， Ishihara， J.， Hosseinchi， P. et al. Collagen-binding IL-12 enhances tumour inflammation and drives the complete remission of established immunologically cold mouse tumours. Nat Biomed Eng (2020).