【有机】Timothy Noel课题组：流动环境下光催化C(sp3)‒H键的快速直接酰化和芳基化反应
光氧化还原催化的出现不仅重新激发了合成界对自由基化学的兴趣，还促进了类似分支的发展，例如金属光氧化还原催化（MacMillan. Chem. Rev. 2013, 113, 5322–5363）。在该领域，通过光催化方式产生的自由基被过渡金属催化剂捕捉，进而构建碳-碳和碳-杂原子键。由于具有较高的原子经济型，光催化C(sp3)‒H键的官能团化得到众多化学家的青睐。其中Martin课题组（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 12200–12209）和MacMillan课题组（Nature 2018, 560, 70–75）分别发表了实现C(sp3)‒H 键直接芳基化的方法。在这两种情况下，二苯甲酮或十钨酸盐阴离子用于激活非常稳定的烷基键，包括活化和未活化的 C(sp3)-H 键。与此同时，Doyle课题组（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 14059−14063）报告了使用铱光催化剂和镍(0)配合物作为过渡金属催化剂实现C(sp3)‒H键直接酰基化的方法。但这些方法都需要较长的反应时间（12−48 h）。近日，荷兰阿姆斯特丹大学Timothy Noel课题组将连续流动环境与高光子通量光源相结合，快速高效地实现了C(sp3)‒H键的酰化和芳基化反应。该方法能够为整个反应混合物提供强烈而均匀的照射，这大大提高了反应速率，反应时间缩短为5-15 min。该研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202108987）。
作者用环己烷和4-甲氧基苯甲酰氯为模板底物，通过对光催化剂TBADT的用量、镍络合物的种类和用量、碱的种类、光的强度等条件进行筛选，最后确定最优反应条件为：在室温氩气氛围和144 WLED（λ= 365 nm）光照下，3 mol%的TBADT、10 mol%的镍络合物I、1.1 equiv二甲基吡啶以及底物以1 mL/min的流速泵入Signify反应器，在反应器末端收集纯化，最终以65%的分离产率得到目标产物1（Table 1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最优的反应条件下，作者对底物的普适性进行考察。首先作者对酰氯底物进行拓展。当芳环上邻、间、对位上有取代基时反应均可以进行，同时芳环上可兼容给电子基甲氧基以及吸电子基氟原子和三氟甲基，值得一提的是烷基的酰氯在该条件下也能够反应得到目标产物。接下来作者对烷基底物进行拓展。使用环戊烷能够以优异的产率得到目标产物，同时反应体系可以兼容砜基、羰基、酯基。降冰片烷选择性地在二级C‒H键处反应，而不是在活性更高的三级C‒H键处反应，可能是由于TBADT庞大的空间位阻可以区分不同的C(sp3)‒H键。让人兴奋的是，反应条件适用于活泼的二级烷基溴化物和环外双键（Scheme 1）。
Scheme 1: Investigated the generality of thisphotocatalytic acylation protocol.
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者期望该反应条件能够改善Martin和MacMillan等课题组报告的芳基化过程中反应时间较长这一局限。经过简单的条件优化，作者将反应时间从12-48小时缩短到15-30分钟。带有各种吸电子取代基的芳环、杂芳环和给电子取代基的芳环都可以迅速反应得到相应的产物。呋喃和Boc保护的吡咯均能参与该反应。香紫苏内酯和降龙涎香醚这些复杂天然产物的后期功能化证实了该方法的合成实用性（Scheme 2）。
Scheme 2: Investigated the generality of this photocatalytic arylation protocol.
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者绘制时间与产物1产率的曲线来比较流动反应和批量反应之间的速率差别，发现流动反应在五分钟内完成，但批量反应至少需要12小时。作者进一步探究光照强度对反应速率的影响，发现相同时间下，光照越强反应速率越快。最后作者分别完成流动反应和批量反应的动力学同位素实验，发现KIE都等于1.8，说明流动反应和批量反应只是反应速率不一样，反应机制一样。通过研究，作者认为在流动反应中使用更高的光照强度可以促进C(sp3)‒H键的活化从而提高整体反应的速率。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：荷兰阿姆斯特丹大学Timothy Noel教授团队将连续流动环境与高光子通量光源相结合，快速高效地实现C(sp3)‒H键的酰化和芳基化。流动环境为整个反应混合物提供强烈而均匀的光照，这大大提高了反应速率，反应时间缩短为5-15 min。该反应的条件温和，显示出良好的官能团耐受性和高区域选择性，可用于各种复杂的天然产物的后期修饰。动力学同位素实验研究表明，流动环境和强大光源的结合会影响反应的整体速率，但不会影响反应机制。