【文献快递】射波刀SRS治疗前庭神经鞘瘤

《Otoloogy & Neurotology》 2021年8月4日在线发表美国Peter L Santa Maria, Yangyang Shi, Ksenia A Aaron,等撰写的《立体定向射外科治疗前庭神经鞘瘤后的肿瘤控制-回顾性队列研究。Tumor Control Following Stereotactic Radiosurgery in Patients with Vestibular Schwannomas - A Retrospective Cohort Study 》（doi: 10.1097/MAO.0000000000003285.）。

背景:

为了更好地指导前庭神经鞘瘤患者，有必要了解立体定向放射外科(SRS)的肿瘤控制率。

Leksell在1971年首次描述，对前庭神经鞘瘤(VS)照射已被证明是一种安全可靠的治疗模式。立体定向放射外科(SRS)这个术语已经扩大到包括进行五次分割的立体定向放射治疗。根据监测流行病学和最终结果数据库,越来越多倾向于使用放射治疗来处理VSs，尤其是对小的(<2cm)VSs。

本研究的主要目的是评估我们机构的肿瘤控制率，即在SRS后没有持续的肿瘤生长或不需要进一步治疗。其次，我们的目的是评估使用SRS治疗的VSs患者，除了听力下降之外的相关并发症。我们还强调了两个具体的病例，说明了一些独特的，虽然罕见的SRS并发症；一例病人在两次放射治疗后发展为恶性周围神经鞘膜瘤（ malignant peripheral nerve sheath tumor），一例病人由于肿瘤内出血囊性神经鞘瘤迅速扩张。

目的:

探讨SRS治疗后肿瘤控制率、控制因素和并发症发生率。

方法:

三级医院回顾性队列研究。

队列的SRS治疗数据,最常用的(87%的肿瘤)处方剂量是边缘剂量18 Gy，三次分割，剂量使用射波刀治疗,其余14例接受，最常用14Gy(2%)或13 Gy(3%)的单次分割治疗或三次分割，21 Gy(5%)。总的来说，得到确认的治疗方案的肿瘤覆盖率≧95%。按覆盖等剂量线(平均75%，范围53-100%)、治疗等剂量线(平均80%，范围62-98%)和最大剂量线(平均22.5 Gy，范围15-32)报告SRS处方剂量。

结果:

579例(576处)肿瘤接受SRS治疗。477例患者(474处，82%)接受了1年随访，60%(344例)接受了3年随访。88%的肿瘤为初始主要的（primary）SRS, 6.7%为补救性SRS。中位随访时间为4.6年。3年时，在(290例中有258例)散发肿瘤中初始主要的（primary）SRS治疗的肿瘤控制率为89%，而(17例中有3例)神经纤维瘤病II型的肿瘤控制率为43%。P<0.01)。我们的双变量生存数据分析显示，神经纤维瘤病II型，记录到SRS治疗前生长，以最大体积（maximum dimension）测量肿瘤，SRS治疗作为非初始主要的治疗（nonprimary）增加了控制失败的风险。其中一例为恶性肿瘤，另一例为肿瘤内出血后迅速变化。对于接受手术抢救的肿瘤(25 / 59)，56%接受了全或近全切除术，16%术后出现脑脊液漏，12%出现新的面神经瘫痪(House-Brackmann分级VI级)，面神经预后恶化(12个月时59%的House-Brackmann分级恶化)。

其他并发症包括2%的三叉神经痛或麻木，3%的新的眼睑痉挛或患侧面肌痉挛（blepharospasm or hemifacial spasm），0.2%的味觉消失（dysgeusia），0.6%的脑积水需要脑室腹腔分流。

讨论

SRS治疗前庭神经鞘瘤需要对肿瘤控制的定义标准化

正如我们所展示的，对肿瘤控制的定义可以定义为治疗后缺乏持续生长和避免进一步治疗。表4中我们比较了其他SRS治疗100例以上VS患者的队列。一些研究认为生长的肿瘤是受到控制的，但通过这样做，他们应该认识到，根据他们自己的定义，在治疗之前就已经控制了（Some studies consider growing tumors as controlled but by doing so should recognize, by their own definition, they were already controlled before their treatment）。由于进一步治疗的风险增加和肿瘤停止再次生长的可能性，临床医生可能选择在SRS治疗后继续观察生长的肿瘤，但这些不应被认为是受到控制的。由于缺乏规范的报告，对文献的解读要谨慎。

发表的SRS治疗队列应有至少1年的随访

报道肿瘤控制的研究应只包括至少随访1年的患者，而不包括失败的患者。在对患者进行随访和影像学检查时，我们发现了其他无症状和未控制的肿瘤。这强调了没有随访，或者病人没有新的症状，不应该被解释为肿瘤得到了控制。在SRS治疗后的第一年，一些肿瘤会因肿胀而增大，然后稳定在新的增大的尺寸。只有通过观察才能真正定义为膨胀而不是持续增长。根据我们的队列研究，如果没有显示出生长，随访时间至少为5年，因为这将捕获约80%的未得到控制的肿瘤。根据我们的队列，随访9年将捕获所有未得到控制的肿瘤。值得注意的是，有报道称肿瘤进展非常晚，这可能一直是一个考虑因素。SRS治疗后不生长的肿瘤仍然保留增殖能力。通过将随访时间少于12个月(随访时间不够长，不足以充分评估治疗成功)的患者纳入研究，人为地改善了结果。SRS研究也可能受到相对较小的队列规模的限制。例如，在一篇恶性转变的综述中，报告了26例病例，但是没有报告接受治疗的患者总数，无法确定真实发生率。

SRS治疗被证实之前有生长的肿瘤的肿瘤控制率较低

未能考虑VS的自然史是短随访研究的一个潜在陷阱。并不是所有的肿瘤都会生长，有些肿瘤在恢复生长之前会经历一段平静期(periods of quiescence)。我们已经表明，在SRS治疗前不确定有生长的小肿瘤中，肿瘤控制率有所提高，而对这些患者的研究比例较高，将提供较好的总体控制率，使真正的比较变得困难。应该鼓励研究报告SRS治疗前的生长情况，特别是考虑到我们的研究和其他研究表明，在记录到SRS治疗前有生长的肿瘤中，控制率较低。SRS治疗之前的生长速度程度也可能影响治疗反应。我们的和其他人的研究发现，补救性SRS治疗不太可能控制肿瘤。总的来说，有许多因素与肿瘤控制有关，这些都应该在患者咨询关于SRS治疗VS的成功情况时考虑到，而不是引用一般队列的率。

SRS治疗NF2患者的肿瘤控制率降低

与其他SRS 治疗的研究相比较，NF2患者的肿瘤控制率降低。考虑到NF2患者的生物学特性不同，这是预料之中的。任何报告100%控制率的治疗研究都应该受到怀疑。由于控制率的降低和较差的听力结果，在处理NF2时存在手术偏倚。这种偏倚必须与整个患者的需要相平衡，因为患者有多个肿瘤，可能没有对侧听力。虽然我们的NF2队列太小，无法发现差异，但在NF2中，辐射诱发的恶性肿瘤风险有可能小幅增加。

较大的肿瘤降低了SRS治疗的控制率

在这项研究中，通过测量最大尺寸，肿瘤大小的增加，是肿瘤控制率的一个预测因子。这与过去声称与肿瘤大小无关的研究相矛盾。在我们的队列研究中，我们还发现CPA大小每增加1 cm，肿瘤控制率就会降低，尽管这在统计学上没有显著意义。当了解到只有17%的管内肿瘤在观察中可能生长时，在比较研究时应考虑到个体部位偏好的肿瘤大小的不同，特别是小的不生长 肿瘤。

SRS治疗控制肿瘤的其他预测因素

这项研究表明，年龄不是一个因素。有趣的是，女性几乎有50%的可能性是无法控制的，这一发现与其他研究一致。对于囊性肿瘤是否有不同的控制率，有相互矛盾的证据。目前的这项研究和其他研究发现，在边缘剂量和未得到控制之间没有差异。另一项研究表明≦13Gy的边缘剂量被确定为一个潜在的危险因素。本研究发现可能反映出计划治疗如NF2等更具进袭性（aggressive）的肿瘤接受>18Gy (>11.32Gy SFED3)治疗、补救性放疗，或辅助放疗的肿瘤控制降低。目前缺乏对单次分割放疗和分割放疗进行比较的研究。

其他并发症

据报道，SRS的并发症包括三叉神经和中间神经（nervus intermedius）病变、脑坏死、诱发血管病变、头痛、耳鸣、持续性眩晕、步态障碍和脑积水。我们报告一例肿瘤内出血需要手术。SRS治疗本身被认为是这种罕见病例发生的危险因素。

SRS治疗后有生长的SRS治疗

所有接受多次SRS治疗疗程的肿瘤在第二次SRS治疗后均显示生长。这与之前的报告中重复SRS治疗的100%成功率形成了对比；然而，在随访2年以上的48例肿瘤中，只有8例肿瘤很小(平均1.3ml)，且持续生长不被认为是未得到控制。其他报道重复SRS治疗具有高成功率的研究随访时间短或未报道。当VSs不能被SRS治疗所控制时，我们提倡对大多数患者进行抢救性手术，尽管这需要根据良好的临床判断量身定制。这允许尝试用不同的方式进行控制，有正式的组织学诊断，并排除恶性改变。

SRS治疗后的手术

SRS治疗后的抢救性手术涉及手术平面不清晰，神经愈合能力下降，使颅神经损伤的可能性增加，切除完全性降低。我们队列中接受抢救性手术治疗的患者人数较少，因此没有任何变量可以预测不良预后(脑脊液漏、面神经分级恶化和切除完全性)。在我们的队列中，SRS治疗后的抢救性手术治疗显著增高了术后并发症的发生率，例如，与文献报道的初始主要的手术相比17%的患者术后脑脊液漏需要返回手术室，65%的患者面神经功能比术前功能差。在SRS治疗无法控制的情况下进行次全切除术，通常被认为是面神经预后的良好策略，但在SRS治疗后继续生长的肿瘤可能更具有生物进袭性，在次全切除术后继续生长的风险可能较高。

SRS治疗后的恶性转变及对标准的建议

所有VSs都缺乏功能性Merlin(编码蛋白)。大多数肿瘤在退化为恶性肿瘤之前经历多次细胞周期控制畸变。幸运的是，SRS治疗后VSs的恶性肿瘤是罕见的，与分割治疗相比，大多数报道的患者与单次分割治疗有关。其病理常为恶性周围神经鞘膜瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor)、蝾螈瘤（triton tumor）或肉瘤(sarcoma)。有文献记载，SRS治疗垂体腺瘤继发脑瘤的风险也会增加。NF2患者发生恶性变性的风险可能特别高。在接受SRS治疗VS的NF2患者中有恶性肿瘤的报道，包括一个新生肿瘤，以及在最初的良性肿瘤中有恶性变性。对一组约350例接受 SRS治疗的VS患者作评估，在单次SRS治疗后，散发肿瘤的恶性转变率为0.3%。相比之下，恶性周围神经鞘膜瘤非常罕见，估计发病率为每年每100万人0.017(范围为每年0.000-0.0687)。当考虑VS的发生率时，恶性周围神经鞘膜瘤占 VS的1 / 1041，其中约一半最初表现为良性VS。

Cahan等人建立了标准，Arlen等人对标准进行了修改，以定义辐射诱发的肿瘤。由于轴外CPA肿瘤几乎普遍是良性的，因此无需治疗前的组织学以进行治疗，将该标准应用于VS存在固有局限性)。我们主张在判断VS术后恶性转变时采用独特的标准(见表5)。我们认识到，在VS病例中，由于缺乏治疗前活检，将很少发生明确的放射诱发的肿瘤。我们报告的患者，使用我们的标准，可能是恶性转变。我们的病例和其他文献都支持先前要求对放疗后间隔5年的要求是不合适的。SRS治疗后任何VS从典型的到不典型的行为的改变都应考虑为恶性改变。

结论:

初始主要的SRS治疗后绝大多数的前庭神经鞘瘤得到控制。与文献报道的初始主要的手术相比，抢救性手术治疗显著增高了术后并发症的发生率。

SRS治疗对散发性前庭神经鞘瘤（VS）提供了良好的局部控制率(3年89%)，但对NF2肿瘤的控制率较低(43%)。在该人群中，无论是NF2型还是散发性肿瘤，较大的肿瘤大小和得到证实的SRS治疗前有肿瘤生长都与较低的肿瘤控制率相关。肿瘤控制更可能发生在初始主要的SRS、散发性肿瘤、小肿瘤和那些没有证据表明SRS治疗前生长的肿瘤。在考虑SRS治疗时，应仔细评估个别患者的情况和肿瘤特征。