胃内镜黏膜下剥离术术中出血的危险因素分析
中华消化内镜杂志, 2021, 38(6) : 428-433. 王强, 吴晰, 蒋青伟, 等.
摘要
Abstract
目的
总结胃内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)术中出血的临床特点，分析导致出血的危险因素。
方法
回顾性总结2015年1月—2019年12月北京协和医院消化内镜中心所有接受胃ESD治疗的患者，分析患者病史资料、胃内病变特点、操作过程及患者预后。
结果
共纳入422例患者的437处病变，其中胃上皮性肿瘤406例。ESD术中出血率为32.3%(141/437)，其中急性大出血2例。ESD术中出血可增加肌层损伤和术中穿孔的发生概率，延长操作时间，多因素回归分析发现ESD术中出血的发生主要与术中解剖粘连、病变位于上中2/3胃、标本面积≥15 cm2、男性、非ESD绝对适应证相关。
结论
术中出血是胃ESD操作的限速因素，应注意把握操作适应证，对于男性患者、病变位于上中2/3胃、切除标本较大或术中存在解剖粘连时，应注意预防术中出血的发生。
内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)作为一种成熟的内镜技术，广泛应用于胃肠道表浅病变的治疗，如早期胃癌和其他胃部非浸润性肿瘤。胃ESD具有创伤小、恢复快、保留胃正常功能的特点，同时可以一次性完整切除较大黏膜病变、获得精准的病理诊断，其疗效和术后复发率与传统的外科手术相当。但是，相对于内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)，胃ESD操作技术复杂、耗时、易出现并发症(如出血)。ESD引发的出血，可分为术中急性出血和术后迟发性出血[]。术中出血是影响ESD手术操作重要原因，如处理不当可能导致操作无法完成。本文拟通过对ESD术中出血的危险因素和临床特点进行回顾性分析，以提高内镜医生的认识水平和处理能力。
资料与方法
一、研究对象
回顾性分析中国医学科学院北京协和医院2015年1月1日—2019年12月31日期间的所有接受胃ESD治疗的患者。纳入标准：胃黏膜病变术前评估符合2018年日本第五版胃癌治疗指南的ESD指征(绝对指征、扩大指征和相对指征)，胃上皮下病变符合2016年上消化道上皮下肿瘤治疗指南的ESD处理指征[]。操作者需具备独立操作50例以上的胃ESD操作经验。收集入选患者的临床资料，包括一般资料、合并症情况、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，HP)感染状态、围术期用药、既往胃手术史等。其中，对于因基础疾病需要长期使用抗血小板或抗凝药物的患者，ESD术前常规停用抗血小板药物5 d以上，或停用抗凝药至凝血功能恢复正常，或根据基础病需要选择低分子肝素桥接治疗，并在术前12～24 h内停用。同时收集ESD患者的术后病理和随访资料。
二、病变特点和ESD操作过程的评估
结合内镜图片和操作视频，收集病变特点及ESD操作相关资料，包括病变部位、镜下特征、术前EUS结果、操作过程分析、切除后病变及标本特征、操作时间以及术后病理特征。按照三分法沿胃小弯和胃大弯将胃垂直分布均分为上1/3、中1/3和下1/3；按照四分法将胃环周分布分为前壁、后壁、大弯侧和小弯侧。镜下特征包括大体分型、是否溃疡、是否瘢痕，其中大体分型按照早期胃癌的巴黎分型(Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc和Ⅲ型)，进一步分为两类：隆起型和非隆起型，其中Ⅰ型、Ⅱa型、Ⅱa+Ⅱc型均为隆起型，Ⅱb型、Ⅱc型、Ⅲ型和Ⅱc+Ⅱa型均为非隆起型。
所有患者在全凭静脉麻醉并气管插管的状态下进行内镜下治疗，按照标记病变范围-黏膜下注射-边缘切开-黏膜下剥离-创面处理的步骤完成ESD操作。根据操作报告描述、内镜图片和操作视频，判断是否存在黏膜下粘连、肌层损伤、术中出血、术中穿孔，病变是否整块切除、操作过程是否为Hybrid ESD(ESD联合EMR)，病变大小和标本大小均通过ESD切除后标本的体外测量获得，分别记录长径和短径，并分别估算病变和切除标本的面积(面积＝π×长径×短径/4)。以开始标记病变范围作为ESD操作的起始，至完全切除病变并完成创面止血作为操作结束，以此间隔作为操作时间。术后病理分型按照中华医学会《慢性胃炎及上皮性肿瘤胃黏膜活检病理诊断共识》分为胃上皮性肿瘤(低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变、分化型癌、未分化型癌)及非胃上皮性肿瘤(炎性纤维性息肉、增生性息肉、神经内分泌肿瘤、其他黏膜下肿瘤等)，并结合病理下所见切缘(底切缘、侧切缘)情况、病变浸润深度(黏膜层、黏膜下层<500 μm、黏膜下层>500 μm)，对早期胃癌的治愈程度进行分级[]。
三、术中出血的定义与分类
根据相关指南，术中出血分为术中无明显出血、术中少量出血和术中大量出血[]。ESD操作过程中无明确肉眼可见的出血，可自行止血的轻微出血，或通过简单的单次电凝即可成功止血的轻微出血，定义为术中无明显出血；术中少量出血是指术中创面渗血或喷射性出血持续1 min以下，通过电刀反复电凝、止血钳或止血夹等方法镜下成功止血；术中大量出血是指术中活动性出血量较大，内镜止血困难，需中断手术和(或)输血治疗，手术当日或次日血红蛋白下降>20 g/L。
四、统计学方法
数据的统计学分析应用SPSS 18.0软件，连续变量的描述统计以Mean±SD表示(正态分布)，或中位数(最小值～最大值)表示(非正态分布)，通过ROC曲线计算二分类连续变量的临界值。两组连续变量的对比通过独立样本t检验或非参数检验(Mann-Whitney U检验)，分类变量进行组间χ2检验或Fisher精确检验，并将相关资料进行Logestic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、一般资料
共纳入胃内病变ESD操作患者422例，总计ESD切除病灶437处，其中胃上皮性肿瘤406处，胃神经内分泌肿瘤18处(G1期14处、G2期3处、G3期1处)，胃息肉8处(增生性息肉5处、炎性纤维性息肉3处)，胃间质瘤(起源于黏膜肌层)、胃平滑肌瘤、胃脂肪瘤、胃黏膜下层血管病变、胃异位胰腺各1处。在纳入的全部ESD操作病例中，男女比例为2.1∶1，年龄(62.1±9.7)岁，每例次ESD的中位操作时间64.1 min(10～360 min)，住院(7.5±2.9)d。ESD术中出血发生率为32.3%(141/437)。术中少量出血139例，均在内镜下成功止血；术中大量出血2例，1例术中输血并内镜下止血成功，1例因合并术中穿孔而终止ESD操作，转行急诊外科手术。
二、病变因素对术中出血影响的单因素分析
单因素分析结果显示，病变垂直分布、环周分布、大体类型、长径、面积、浸润深度和适应证均是ESD术中发生出血的影响因素(P<0.05)，详见表1。病变位于上中2/3胃的术中出血率显著高于下1/3胃[45.8%(87/190)比21.9%，P<0.05]。相对于前壁和大弯侧，后壁和小弯侧的病变更容易术中出血[22.9%(32/140)比36.7%(109/297)，P<0.05]。对于胃上皮性肿瘤性病变，非ESD绝对适应证病变的术中出血率显著高于绝对适应证者[50.0%(32/64)比28.1%，P<0.05]。胃非上皮性病变的术中出血率并未显著高于上皮性肿瘤[41.9%比31.5%(128/406)，P＝0.237]。
表1
病变因素对胃内镜黏膜下剥离术术中出血影响的单因素分析结果
三、操作相关因素对术中出血影响的单素分析
术中出血病例的中位操作时间显著长于无明显出血者[96.62 min(14～360 min)比48.64 min(10～255 min)，P<0.001]。另外，术中粘连、肌层损伤、术中穿孔、标本长径、标本面积、切除方式、病理切缘和治愈性切除(上皮性肿瘤)也均是ESD术中出血的影响因素(P<0.05)，详见表2。
表2
操作相关因素对胃内镜黏膜下剥离术术中出血影响的单因素分析结果
四、患者因素对术中出血影响的单因素分析
术中出血者年龄(61.6±10.4)岁，住院时间(7.9±3.7)d；未出血者年龄(62.4±9.3)岁，住院时间(7.3±2.4)d；2组年龄(P＝0.439)、住院时间(P＝0.286)差异均无统计学意义。另外，单因素分析是发现HP感染、胃术后(残胃)、术前抗栓治疗、围手术期口服激素、围手术期应用免疫抑制剂、合并症和术后出血也均不是ESD术中出血的影响因素(P>0.05)，详见表3。
图片
表3
患者因素对胃内镜黏膜下剥离术术中出血影响的单因素分析结果
五、术中出血的多因素分析
多因素Logistic回归分析发现，术中粘连(P<0.001，OR＝3.093，95%CI：1.915～4.996)、病变位于上中2/3胃(P＝0.002，OR＝2.090，95%CI：1.321～3.308)、标本面积≥15 cm2(P＝0.008，OR＝1.969，95%CI：1.193～3.248)、男性(P＝0.010，OR＝1.940，95%CI：1.175～3.204)和非ESD绝对适应证(P＝0.012，OR＝1.952，95%CI：1.160～3.285)均是ESD术中出血的独立危险因素。
讨 论
目前多项国内外指南和共识均推荐将ESD作为胃部非浸润性肿瘤的首选治疗方式[]。在2018年日本胃癌治疗指南中，无论病变大小，非溃疡性分化型T1a期胃癌均被视为ESD的绝对适应证；对于胃上皮下肿瘤，如神经内分泌肿瘤、胃肠道间质瘤等，在病变局限于黏膜下层或更浅的层次时，也推荐进行ESD治疗[]。随着ESD适应证的逐渐扩大，ESD操作的技术难度越来越高，出血等相应并发症的发生也随之增多，如处理不当可能导致治疗失败，甚至危及生命。术中出血是ESD操作的关键限速步骤之一，文献报道的ESD术中出血的发生率为22.6%～90.6%[]。通过对前期ESD术中出血相关的危险因素及对治疗预后影响的分析，有助于减少和预防该类并发症的发生。
在本研究中，将影响术中出血的危险因素分为病变因素、操作相关因素和患者因素这3部分。本研究提示与病变本身特点相关的导致术中出血的危险因素主要是病变部位，病变位于上中2/3胃的出血风险约是下1/3胃的2.1倍。上中2/3胃的黏膜下层血管较粗大且分布更为丰富，因而较下1/3胃的操作更容易发生术中出血[]。同时，胃小弯侧的斜肌层边缘有着更丰富的穿透血管，且周围有固体纤维组织[]，因此更容易发生解剖粘连。本研究中仅有的2例术中急性大量出血均发生于上1/3胃的小弯侧，与该解剖特点相符。肿瘤性病变会破坏解剖层次，常伴有血管增生[]，相对于正常组织血供更为丰富，因此病变累及黏膜下层或切缘不净时，较容易发生出血，由此也可以解释在胃上皮性肿瘤性病变中，符合ESD绝对适应证和术后治愈程度被评估为eCura A级的病变术中出血的概率相对较低。
ESD操作中出血会影响镜下视野，易于造成肌层损伤、术中穿孔等并发症的发生，甚至会影响病变的整块切除。因需要花费较多的时间进行止血以及反复进行黏膜下注射，术中出血会显著延长ESD的操作时间[]。术中出血的发生与病变的大小和切除标本的大小呈正相关，切除标本的面积超过15 cm2时术中出血的风险约是较小标本的2倍。术中解剖粘连的发生主要与黏膜下层纤维化或病变的黏膜下层浸润有关，溃疡形成、活检后瘢痕、肿瘤较大、凹陷型病变等因素与黏膜下层的粘连程度相关[]。粘连明显时难以在操作中区分解剖层次，无法顺利在预定的层次进行剥离，容易损伤到黏膜下层血管网而导致术中出血[]。ESD操作的每一步均应当仔细处理血管和注意控制出血[]。在本研究中，对于接受过ESD操作培训并且具有一定操作经验的内镜医生，在严格遵照ESD操作流程和术中止血的前提下，术中出血的发生与不同操作者个体无关，与内镜医生的操作年限也无明显相关性。
本研究中ESD术中出血的发生与患者的伴发疾病及是否术前服用抗栓药物均无明显的相关性。虽然文献报道围术期使用抗栓药、慢性肾脏疾病及血液透析与ESD术后出血概率增高有关[]，但本组患者ESD术中出血与术后出血的发生并无明显相关性，提示其相应的危险因素也有差别。本组患者中男性行ESD的术中出血率显著高于女性，进一步分析提示可能与纳入的男性患者比女性患者的病变更大、非隆起型病变比例更高有关。Sato等[]的研究提示男性是ESD术后延迟出血的危险因素，并认为与男性的心脑血管疾病患病率和抗栓药物的使用率较高有关。关于男性是否为ESD术中出血的高危因素，仍需要更大样本量的综合分析进一步确定。
本组患者中有372例在ESD术前通过小探头EUS对病变深度进行了检查，虽然结果提示EUS对病变深度的预判断与术中出血的发生并无直接相关，但对于EUS提示累及黏膜下层的病变，发生术中粘连的比例显著高于黏膜层病变(46.6%比25.5%，P＝0.001)，肌层损伤的发生率更高(43.1%比27.4%，P＝0.016)，同时操作时间平均延长26.6 min(P＝0.001)。Kikuchi等[]通过EUS对早期胃癌的黏膜下层血管分布情况进行分组，得到了与本研究相一致的结论，并认为术前EUS检查可有效预测ESD操作的安全性和操作时间的长短。因此，对于位于上中2/3胃且可能累及黏膜下层的病变，在操作过程中应特别注意辨别血管并进行止血预处理，保持操作视野的清晰暴露，尽量减少术中出血等并发症的发生。
综上，出血是胃ESD操作常见的并发症之一。术中出血可能影响内镜下操作视野，延长操作时间，并造成肌层损伤甚至术中穿孔等并发症，严重时可导致ESD操作失败。对于男性患者、病变位于上中2/3胃或术中存在解剖粘连时，应特别注意每一步操作的预防性止血。同时，应严格把握ESD适应证，在保证病变完全切除的前提下尽量减小切除范围，以减少术中出血的发生。
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